SWOG-9321 Melphalan, TBI und Transplantation vs. Combo-Chemo bei unbehandeltem Myelom

ZIELE:

• Vergleichen Sie die mit VBMCP (Vincristin/Carmustin/Melphalan/Cyclophosphamid/Prednison) erreichte Tumorzytoreduktion mit myeloablativem Melphalan (L-PAM) und Ganzkörperbestrahlung (TBI) mit Rettung peripherer Blutstammzellen (PBSC) bei symptomatischen Myelompatienten mit stabilem oder ansprechendem Zustand Erkrankung nach Induktionstherapie mit VAD (Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason), gefolgt von hochdosiertem Cyclophosphamid plus Filgrastim (G-CSF).
• Vergleichen Sie die Wirksamkeit von Interferon alfa mit der keiner Erhaltungstherapie bei Patienten, die eine Zytoreduktion von mindestens 75 % entweder durch VBMCP oder durch myeloablative Therapie mit PBSC-Rettung erreichen.
• Bewerten Sie die allogene Knochenmarktransplantation nach dem gleichen myeloablativen Schema von L-PAM/TBI bei Patienten bis zum Alter von 55 Jahren mit einem HLA-kompatiblen, MLC-nichtreaktiven Spender. (Stand 01.08.97, dauerhafte Teilschließung)
• Bestimmen Sie, ob eine myeloablative Therapie mit PBSC-Rescue die Überlebensdauer um 33 % im Vergleich zu den Ergebnissen von VBMCP in Standarddosis verlängern kann.
• Bewerten Sie die toxischen Wirkungen und möglichen langfristigen Nebenwirkungen, einschließlich der Entwicklung einer myelodysplastischen Erkrankung und/oder einer akuten myeloblastischen Leukämie, die mit diesen Behandlungen verbunden sind.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte Studie. Die Patienten werden an fünf verschiedenen Zeitpunkten registriert, wobei bei einigen dieser Registrierungen eine Schichtung erfolgt.

• Anmeldung I: Einführung I
• Anmeldung II: Einführung II. Die Patienten werden nach Krankheitsstadium (I/II vs. IIIA vs. IIIB), Beta-2-Mikroglobulin bei Diagnose (weniger als 6 Mikrogramm/ml vs. mindestens 6 Mikrogramm/ml) und Reaktion auf Induktion I (75–100 %) stratifiziert. Regression vs. 50–74 % Regression vs. weniger als 50 % Regression vs. nicht zutreffend).
• Registrierung III: Die Patienten werden randomisiert einer allogenen Knochenmarktransplantation (BMT) (dieser Zweig wurde am 01.08.97 geschlossen) oder einer autologen BMT zugeteilt. Die Patienten werden nach der erhaltenen Behandlung (hochdosiertes Cyclophosphamid (CTX) und periphere Blutstammzellen (PBSC) vor der autologen BMT vs. vor der Chemotherapie) und Beta-2-Mikroglobulin bei dieser Registrierung (weniger als 2 Mikrogramm/ml vs. nicht mehr als) stratifiziert 3 Mikrogramm/ml vs. unbekannt).
• Registrierung IV: Die Patienten werden randomisiert einer Erhaltungstherapie oder keiner weiteren Therapie zugeteilt. Die Patienten, die randomisiert einer Erhaltungstherapie zugeteilt werden, werden nach Behandlung (autologe BMT vs. Chemotherapie vs. Chemotherapie gefolgt von autologer BMT) und Ansprechen auf die Behandlung (75–99 % Regression vs. vollständiges Ansprechen) stratifiziert.
• Registrierung V: Patienten erhalten eine autologe BMT wie in Registrierung III. Die Patienten werden nach bisher bestem Ansprechen (50 % oder besser vs. weniger als 50 % vs. nicht zutreffend), Dauer der Chemotherapie (mindestens 6 Monate vs. weniger als 6 Monate) und Fortschritt nach der Therapie (Chemotherapie vs. Interferon alfa vs. Beobachtung) stratifiziert. .
• Induktion I: Die Patienten erhalten Vincristin IV und Doxorubicin IV als kontinuierliche Infusion an den Tagen 1–4 und Dexamethason IV oder oral an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20. Die Behandlung wird alle 5 Wochen für bis zu 4 Zyklen wiederholt. Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach 2 Kursen fahren mit der PBSC-Stimulation/Ernte fort.

Der allogene BMT-Arm ist seit dem 01.08.97 dauerhaft geschlossen.

• Autologe BMT: Die Therapie beginnt 4–8 Wochen nach der hohen Cyclophosphamid-Dosis. Die Patienten erhalten am Tag -5 über eine Stunde lang Melphalan IV und an den Tagen -4 bis -1 zweimal täglich eine Ganzkörperbestrahlung. PBSC werden am Tag 0 erneut infundiert. G-CSF SQ wird ab Tag 1 verabreicht, bis sich das Blutbild erholt.
• Chemotherapie: Die Patienten erhalten am ersten Tag Vincristin IV, Carmustin IV und Cyclophosphamid IV, an den Tagen 1–4 orales Melphalan und an den Tagen 1–7 orales Prednison. Die Behandlung wird mindestens 12 Monate lang alle 5 Wochen wiederholt.

Patienten, die mindestens 75 % auf autologe BMT oder Chemotherapie ansprechen, werden randomisiert einer Erhaltungstherapie oder keiner weiteren Therapie zugeteilt. Patienten, bei denen die Chemotherapie Fortschritte macht, gehen zur autologen BMT über (Registrierung V).

• Erhaltungstherapie: Die Therapie beginnt zwischen 5 und 12 Wochen nach der PBSC-Rettung. Die Patienten erhalten dreimal pro Woche Interferon alfa SQ. Die Behandlung wird 4 Jahre lang fortgesetzt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Patienten, bei denen eine Chemotherapie Fortschritte macht, werden innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Chemotherapie einer autologen BMT unterzogen.

Patienten, die randomisiert keine weitere Therapie erhalten, werden ein Jahr lang beobachtet.

PROJEKTIERTE ZAHLUNG: Insgesamt 500 Patienten werden über einen Zeitraum von etwa 4 Jahren randomisiert einer autologen Transplantation vs. Chemotherapie zugeteilt, und zwar wie folgt: etwa 250 Patienten/Jahr werden für die Induktionstherapie rekrutiert, von denen 200 eine mindestens stabile Erkrankung erreichen, 125 werden randomisiert und 15 wird einen geeigneten Spender für eine allogene Transplantation haben (ab 01.08.97 ist der allogene Studienzweig geschlossen). Es wird erwartet, dass etwa 300 Patienten randomisiert einer Erhaltungstherapie oder keiner weiteren Therapie zugeteilt werden.