Kombinationschemotherapie, periphere Stammzelltransplantation und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Ewing-Sarkom, peripherem primitivem neuroektodermalem Tumor oder Rhabdomyosarkom

ZIELE: I. Schätzen Sie die maximal tolerierte Dosis der Gesamtknochenmarksbestrahlung (TMI) ab, die als geplante Konsolidierung unter Verwendung einer autologen peripheren Blutstammzellenunterstützung nach lokaler Strahlentherapie (falls angezeigt) und vorheriger Busulfan, Melphalan und Thiotepa verabreicht werden kann. II. Untersuchen Sie die Wirksamkeit dieses dualen Transplantationsansatzes bei Hochrisikopatienten mit Ewing-Sarkom, peripherem primitivem neuroektodermalem Tumor oder Rhabdomyosarkom in erster vollständiger Remission oder höher.

ÜBERBLICK: Dies ist eine zweiteilige Studie zur Eskalation der Strahlendosis. Periphere Blutstammzellen (PBSC) werden nach 5–6 täglichen Injektionen von G-CSF gesammelt. Die PBSC werden in zwei Hälften infundiert. Eine Hälfte wird nach einer Chemotherapie und die andere Hälfte nach einer totalen Markbestrahlung (TMI) verabreicht. Transplantation Nr. 1 (Teil eins) besteht aus Chemotherapie und PBSC-Infusion. Busulfan (BU) wird oral alle 6 Stunden für 3 Tage für insgesamt 12 Dosen an den Tagen –8, –7 und –6 verabreicht. Melphalan wird 2 Tage lang an den Tagen -5 und -4 intravenös über 30 Minuten infundiert. Thiotepa wird an den Tagen -3 und -2 über 2 Stunden intravenös infundiert. PBSC werden am Tag 0, 36–48 Stunden nach Beendigung der Chemotherapie infundiert. Patienten werden für eine lokale Bestrahlungstherapie zwischen Transplantat Nr. 1 und Nr. 2 in Betracht gezogen, wenn zuvor keine gewebebegrenzenden Bestrahlungsdosen an der Tumorstelle verabreicht wurden. Die lokale Bestrahlung erfolgt unmittelbar vor der TMI-Verabreichung. Transplantation Nr. 2 beginnt irgendwann zwischen Tag 60 und 120 nach Transplantation Nr. 1. Für die Transplantation Nr. 2 werden Kohorten von 4 Patienten mit TMI zweimal täglich für 5 Tage bei der Anfangsdosis an den Tagen –5 bis –1 behandelt. TMI wird über 30-40 Minuten verabreicht. Die zweite Hälfte des PBSC wird 1–24 Stunden nach der letzten TMI-Dosis infundiert. Nach der Behandlung von mindestens 4 Patienten mit der anfänglichen TMI-Dosis steigt die Dosis ohne Toxizität an. Wenn in der aktuellen Gruppe von 4 Patienten keine dosislimitierende Toxizität (DLT) vorliegt, wird die nächste Kohorte mit der nächsthöheren Dosisstufe behandelt. Wenn bei 1 der 4 Patienten DLT auftritt, wird die nächste Kohorte mit der gleichen Dosis behandelt. Wenn bei 8 mit einer Dosis behandelten Patienten 1 DLT beobachtet wird, wird die nächste Kohorte mit der nächsthöheren Dosisstufe behandelt. Wenn bei 2 von 8 Patienten DLT auftritt, wird diese Dosis als maximal tolerierte Dosis (MTD) bezeichnet. Wenn bei 1 von 4 oder 3 von 8 Patienten DLT bei einer Dosisstufe auftritt, wird die nächstniedrigere Dosisstufe als MTD identifiziert. Jeder Patient in einer Kohorte wird mindestens 28 Tage lang beobachtet, bevor auf die höhere Dosisstufe umgeschaltet wird. Das Tumor-Restaging erfolgt etwa 9 Monate nach der Ersttransplantation, dann nach 12 Monaten und danach jährlich.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Es werden voraussichtlich 12-16 Patienten benötigt, um diese Studie abzuschließen. Die Rückstellung sollte 3-4 Jahre bei 4-5 Patienten pro Jahr dauern.