Combinatiechemotherapie, perifere stamceltransplantatie en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met Ewing-sarcoom, perifere primitieve neuro-ectodermale tumor of rabdomyosarcoom

DOELSTELLINGEN: I. Schat de maximaal getolereerde dosis totale beenmergbestraling (TMI) die kan worden toegediend als geplande consolidatie met behulp van autologe perifere bloedstamcelondersteuning na lokale radiotherapie (indien geïndiceerd) en eerdere busulfan, melfalan en thiotepa. II. Onderzoek de werkzaamheid van deze dubbele transplantatiebenadering voor hoogrisicopatiënten met Ewing-sarcoom, perifere primitieve neuro-ectodermale tumor of rabdomyosarcoom in eerste volledige remissie of hoger.

OVERZICHT: Dit is een tweedelig onderzoek naar escalatie van de stralingsdosis. Perifere bloedstamcellen (PBSC) worden verzameld na 5-6 dagelijkse injecties met G-CSF. De PBSC worden in twee helften toegediend. De ene helft wordt gegeven na chemotherapie en de andere helft na totale beenmergbestraling (TMI). Transplantatie #1 (deel één) bestaat uit chemotherapie en PBSC-infusie. Busulfan (BU) wordt oraal toegediend om de 6 uur gedurende 3 dagen voor een totaal van 12 doses op dag -8, -7 en -6. Melfalan wordt gedurende 2 dagen gedurende 30 minuten intraveneus toegediend op dag -5 en -4. Thiotepa wordt op dag -3 en -2 gedurende 2 uur intraveneus toegediend. PBSC worden geïnfundeerd op dag 0, 36-48 uur na voltooiing van de chemotherapie. Patiënten komen in aanmerking voor lokale bestralingstherapie tussen transplantatie #1 en #2 als niet eerder weefselbeperkende bestralingsdoses tot de plaats van de bulktumor zijn toegediend. De lokale bestraling wordt onmiddellijk voorafgaand aan de TMI-toediening gegeven. Transplantatie #2 begint ergens tussen dag 60 en 120 na transplantatie #1. Voor transplantatie #2 worden cohorten van 4 patiënten tweemaal per dag gedurende 5 dagen behandeld met TMI op het initiële dosisniveau op dag -5 tot en met -1. TMI wordt gedurende 30-40 minuten toegediend. De tweede helft van de PBSC wordt 1-24 uur na de laatste dosis TMI geïnfundeerd. Na behandeling van ten minste 4 patiënten met het initiële TMI-dosisniveau, stijgen de dosisniveaus bij afwezigheid van toxiciteit. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is in de huidige groep van 4 patiënten, wordt het volgende cohort behandeld op het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als 1 van de 4 patiënten DLT ervaart, wordt het volgende cohort met dezelfde dosis behandeld. Als 1 DLT wordt gezien bij 8 patiënten die met een dosis worden behandeld, wordt het volgende cohort behandeld met het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als 2 van de 8 patiënten DLT ervaren, wordt deze dosis geïdentificeerd als de maximaal getolereerde dosis (MTD). Als 1 op de 4 of 3 op de 8 patiënten DLT ervaren op een bepaald dosisniveau, wordt het volgende lagere dosisniveau geïdentificeerd als de MTD. Elke patiënt in een cohort wordt minimaal 28 dagen geobserveerd voorafgaand aan escalatie naar het hogere dosisniveau. Herstadiëring van de tumor vindt ongeveer 9 maanden na de eerste transplantatie plaats, vervolgens na 12 maanden en daarna jaarlijks.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zijn naar verwachting 12-16 patiënten nodig om dit onderzoek te voltooien. De opbouw zou 3-4 jaar moeten duren bij 4-5 patiënten per jaar.