Impfstofftherapie mit oder ohne Sargramostim bei der Behandlung von Krebspatienten

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose einer bösartigen Erkrankung haben, mit Hinweisen auf eine metastatische Erkrankung (beurteilbare Erkrankung ist ausreichend), die nicht auf die Standardtherapie angesprochen haben, die einen Rückfall erlitten haben oder für die eine solche Therapie nicht verfügbar ist
• Die Patienten müssen einen Tumor haben, bei dem durch immunhistochemische Techniken gezeigt wurde, dass er CEA exprimiert, oder sie müssen zu irgendeinem Zeitpunkt während ihres Krankheitsverlaufs einen erhöhten Serum-CEA-Wert von > 10 aufweisen
• Die Patienten müssen eine voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten haben
• Patienten müssen umfassend über ihre Erkrankung und den Prüfcharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) aufgeklärt werden und eine Einverständniserklärung unterzeichnen
• Die Patienten müssen gehfähig sein, einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben und einen angemessenen Ernährungszustand aufrechterhalten, der mit der Gewichtserhaltung vereinbar ist
• WBC >= 3.000/mm^3
• ANC >= 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Bilirubin =< 2 x Obergrenze des Normalwerts
• SGOT und SGPT =< 4 x Obergrenze des Normalwerts
• Bei allen Patienten sollte zunächst eine Urinanalyse durchgeführt werden; Die anfängliche Urinanalyse für die Eignung lautet: Proteinurie Grad 0, Hämaturie Grad 0 und kein abnormales Sediment; Jedes positive Protein, einschließlich Spurenwerte, sollte durch einen 24-Stunden-Urin beurteilt werden. Jede andere Anomalie im Sediment oder das Vorliegen einer Hämaturie sollte von einem Nephrologen auf Hinweise auf eine zugrunde liegende Nierenerkrankung untersucht werden. Patienten können berechtigt sein, wenn festgestellt wird, dass die zugrunde liegende Ursache der Anomalie nicht renaler Natur ist
• Normales Kreatinin wird durch Kreatinin =< 1,5 mg/dL ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min definiert
• Für jede der Kohorten 3, 6 und 7 müssen mindestens 6 Patienten HLA-A2-positiv sein; Sobald die positive HLA-A2-Quote von 6 erreicht ist, kann die Aufnahme in diese Kohorte nach Ermessen des Hauptforschers abgeschlossen werden. Für die Kohorten 1, 2, 4 und 5 gibt es keine HLA-Phänotyp-Einschränkungen, obwohl bei allen Patienten eine Phänotypisierung durchgeführt wird

• Vaccinia-naive Patienten können in jede Kohorte aufgenommen werden

  • Bei Patienten der Kohorten 4, 5, 6 oder 7 darf in der Vergangenheit keine Allergie oder unerwünschte Reaktion auf eine vorherige Impfung mit dem Vaccinia-Virus aufgetreten sein

• Patienten aller Kohorten sollten keine Anzeichen einer Immunschwäche oder Autoimmunität aufweisen, wie definiert durch:

  • HIV-negativ durch serologische Tests; Diese Anforderung ist auf das potenziell unannehmbar hohe Risiko einer systemischen Virämie zurückzuführen, wenn einer immungeschwächten Person ein Lebendvirusimpfstoff verabreicht würde. Während HIV-positiven Patienten ähnliche Konstrukte verabreicht wurden, bestehen große Bedenken hinsichtlich der Toxizität, insbesondere bei Vaccinia

  • Keine andere Diagnose (früher oder aktuell) von:

    • Veränderte Immunfunktion, einschließlich Immunschwäche oder Immunschwäche in der Vorgeschichte; Ekzem; Vorgeschichte von Ekzemen oder anderen ekzematoiden Hauterkrankungen; oder solche mit akuten, chronischen oder exfoliativen Hauterkrankungen (z. B. atopische Dermatitis, Verbrennungen, Impetigo, Varicella Zoster, schwere Akne oder andere offene Hautausschläge oder Wunden; Diese Anforderung ist auf ein potenziell unannehmbar hohes Risiko einer systemischen Virämie zurückzuführen, wenn der Studienimpfstoff einer immungeschwächten Person verabreicht würde
    • Jede Autoimmunerkrankung wie Morbus Addison, Hashimoto-Thyreoiditis oder systemischer Lupus erythematös, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Myasthenia gravis, Goodpasture-Syndrom aktiv, Morbus Basedow; Diese Anforderung ist auf die potenziellen Risiken einer Autoimmunität zurückzuführen
  • Keine vorherige Bestrahlung bei > 50 % aller Knotengruppen
  • Keine gleichzeitige Anwendung systemischer Steroide, mit Ausnahme physiologischer Dosen für den systemischen Steroidersatz oder die lokale (topische, nasale oder inhalative) Steroidanwendung
• Die Patienten müssen sich von den reversiblen Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, zur Behandlung und Nachsorge während der Therapie und danach mindestens monatlich, bis es Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit gibt, zum Georgetown University Hospital zu reisen
• Patienten müssen in der Lage sein, engen Haushaltskontakt (enge Haushaltskontakte sind Personen, die eine gemeinsame Wohnung teilen oder engen Körperkontakt haben) mit Personen mit aktivem Ekzem oder anderen ekzematoiden Hauterkrankungen oder in der Vorgeschichte zu vermeiden; Personen mit anderen akuten, chronischen oder exfoliativen Hauterkrankungen (z. B. atopische Dermatitis, Verbrennungen, Impetigo, Varicella Zoster, schwere Akne oder andere offene Hautausschläge oder Wunden), bis sich die Erkrankung bessert; schwangere oder stillende Frauen; Kinder unter 5 Jahren; und immundefiziente oder immunsupprimierte Personen (durch Krankheit oder Therapie), einschließlich HIV-Infektion

Ausschlusskriterien:

• Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 21 Tagen)
• Häufiges Erbrechen oder schwere Anorexie
• Schwangere oder stillende Frauen; Diese Anforderung ist auf das unannehmbar hohe Risiko einer Übertragung von CEA-Antikörpern zurückzuführen, die möglicherweise schädlich für den sich entwickelnden Fötus oder Säugling sein kann. (HINWEIS: Frauen und Männer, die an der Studie teilnehmen, müssen mindestens sechs Monate nach ihrer letzten protokollgemäßen Behandlung eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.)
• Schwerwiegende interkurrente medizinische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten zur Durchführung des Behandlungsprogramms beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder aktive Divertikulitis
• Die folgenden Therapien sind verboten und dürfen Patienten, die nach diesem Protokoll behandelt werden, nicht verabreicht werden: Chemotherapie, Hormontherapie, biologische Therapie und Immuntherapie
• Die Patienten müssen sich vollständig von etwaigen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit ihrer letzten Therapie erholt haben; Bei Patienten, die zuletzt eine zytotoxische Therapie erhalten haben, beträgt diese in der Regel 3–4 Wochen, mit Ausnahme der Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C, bei denen zur Genesung 6 Wochen erforderlich sind
• Patienten mit klinisch aktiver Hirnmetastasierung, unkontrollierten Anfallsleiden, Enzephalitis oder Multipler Sklerose
• Bei den Patienten darf in der Vergangenheit oder Gegenwart keine Allergie gegen Eier oder Eiprodukte vorliegen
• Patienten, die in der Vergangenheit CEA-haltige Impfstoffe erhalten haben, sind von der Aufnahme in eine der 8 tatsächlichen Studienkohorten ausgeschlossen; Allerdings können Patienten mit metastasierender Erkrankung, die unter einem CEA-haltigen Impfstoff Fortschritte gemacht haben (gemäß Definition der objektiven Ansprechkriterien für einen soliden messbaren Tumor; eine Erhöhung des Tumormarkers allein reicht nicht aus), in diese Studie aufgenommen werden, wenn sie den Patienten treffen Zulassungskriterien, werden jedoch außerhalb der acht etablierten Kohorten mit der derzeit festgelegten sicheren Dosis hinzugefügt; Darüber hinaus erhalten diese Patienten nur den rF-CEA(6D)-TRICOM-Impfstoff (möglicherweise zusammen mit GM-CSF, wenn Kohorte 7 die aktuell festgelegte sichere Dosisstufe ist), werden ansonsten aber wie jeder andere Patient gemäß dem Protokoll behandelt lernen; Solche zusätzlichen Patienten werden nicht für die Studienabgrenzung, die Bestimmung der primären immunologischen Endpunkte oder die Bestimmung der MTD berücksichtigt