Studie von MAGE-3/Melan-A/gp 100/NA17 und rhIL-12 mit/ohne niedrig dosiertem IL-2 bei metastasierendem Melanom
Randomisierte Phase-II-Studie zur Immunisierung mit MAGE-3/Melan-A/gp 100/NA17-Peptid-gepulster autologer PBMC und rhIL-12 mit oder ohne niedrig dosiertem IL-2 bei stationären Patienten mit metastasierendem Melanom
Untersuchungszweck: Primäre Hypothesen: Die Immunisierung von Patienten mit 4 Melanom-Antigen-Peptiden induziert gleichzeitig eine gesteigerte spezifische IFN-γ-produzierende CD8+-T-Zelle gegen alle 4 Antigene. Die Immunisierung mit 4 Melanom-Antigen-Peptiden erhöht die Ansprechrate von 10 % auf 30 %. Die Verabreichung von niedrig dosiertem IL-2 nach jedem Impfstoff führt zu einer mehr als 3-fachen Zunahme spezifischer T-Zellen im Vergleich zu keinem IL-2.
Sekundäre Hypothesen: Die Immunisierung wird das Blut von nachweisbaren zirkulierenden Melanomzellen befreien. Tumoren, die trotz Induktion von Melanom-Antigen-spezifischen T-Zellen wachsen, kann die Expression von Antigenen, Klasse-I-MHC oder des TAP-Peptid-Transporters fehlen, oder sie zeigen möglicherweise keine erhöhte Expression von mRNA für IFN-γ oder Perforin. Tumore, die einer Impfung widerstehen, können eine andere Reihe von Genen exprimieren als diejenigen, die für eine Impfung anfällig sind.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Basierend auf den oben genannten präklinischen und Phase-I-Ergebnissen ist eine logische Strategie für einen Melanom-Impfstoff der zweiten Generation entstanden. Es wird eine randomisierte Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Melanom durchgeführt. Die Patienten werden zunächst HLA-typisiert; HLA-A2-positive Patienten kommen für das Screening in Frage. Wenn möglich, wird jeder Patient einer Tumorbiopsie unterzogen, um mithilfe von RT-PCR und Immunhistochemie auf die Expression von MAGE-3, Melan-A, gplOO und NAI 7 zu screenen, um festzustellen, ob T-Zellen in der Läsion vorhanden sind, um das Zytokin-Gen zu messen Expression durch RT-PCR und um eine Gen-Array-Analyse durchzuführen. Außerdem werden Blutzellen auf bestimmte Parameter der T-Zell-Funktion untersucht.
Die Patienten werden randomisiert den Kohorten A (kein IL-2) oder B (mit niedrig dosiertem IL-2) zugeteilt. Zur Behandlung wird peripheres Blut gesammelt und durch Dichtezentrifugation fraktioniert, um PBMC als APC-Quelle zu isolieren. Die PBMC werden in vier Pools aufgeteilt, von denen jeder mit einem der folgenden Peptide inkubiert wird: MAGE-3, Melan-A, gp 100 oder Ni 7A. Die Peptid-beladenen Zellen werden dann gewaschen und zu einer einzigen Suspension in PBS rekombiniert und tödlich bestrahlt. Ungefähr 120 x 106 gepulste Zellen werden subkutan an einer Stelle in der Nähe eines Lymphknotens injiziert, von dem nicht angenommen wird, dass er an einem Tumor beteiligt ist. Der subkutane Verabreichungsweg wurde aus Gründen der Sicherheit, der Wirksamkeit im präklinischen Modell und des Ziels gewählt, den Impfstoff zielgerichtet zu einem drainierenden Lymphknoten zu bringen. rhIL-12 (4.tg direkte Dosis) wird dann subkutan neben der Impfstelle an den Tagen 1, 3 und 5 jedes Zyklus verabreicht. Diese Dosis und dieser Zeitplan haben sich in unserer Phase-I-Studie als wirksam erwiesen. Bei der Hälfte der Patienten (Kohorte B) wird IL-2 (1 MU Einzeldosis) täglich an den Tagen 7–18 subkutan verabreicht. Eine erneute Immunisierung zusammen mit rhIL-12, gefolgt von IL-2 (falls zugewiesen) wird in 3-Wochen-Intervallen wie in Zyklus I durchgeführt.
Am Tag 1 jedes Zyklus wird peripheres Blut entnommen, um die Peptid-spezifische IFN-y-Produktion zu messen. Vor der Behandlung und nach jeweils 3 Zyklen werden PBMC gesammelt, um peptidspezifische CD8-T-Zellen durch durchflusszytometrische Analyse mit Peptid/HLA-A2-Tetrameren zu quantifizieren, und der Nachweis einer molekularen Reaktion wird durch Durchführung von RT-PCR bewertet. für Melanom-Antigene auf peripheren Blutproben. Darüber hinaus wird vor der Behandlung, nach den ersten 3 Zyklen und zum Zeitpunkt des Verlassens der Studie eine Tumorbiopsie durchgeführt, um die Immunantwort in der Tumormikroumgebung zu beurteilen, einschließlich einer Gen-Array-Analyse. Man hofft, dass diese Studien den Grund für das fehlende klinische Ansprechen bei Patienten mit Resttumoren aufdecken werden. Das klinische Ansprechen wird als sekundäres Ergebnis bewertet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
- The University of Chicago
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigtes Melanom mit Anzeichen einer metastasierten Erkrankung, entweder durch radiologische oder körperliche Untersuchung. Transitmetastasen sind erlaubt. Im Zweifelsfall sollte zur Bestätigung der Diagnose eine Biopsie durchgeführt werden.
- Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
- Karnofsky-Leistungsstatusindex >/=70.
- Schriftliche Einverständniserklärung
- Angemessene hämatopoetische, Nieren- und Leberfunktion
- LDH < 1,25 x ULN
- HLA-Typisierung: Patient muss HLA-A2 exprimieren.
- Tumorbiopsie: Der Patient muss zustimmen, sich vor und nach der Therapie einer Biopsie des zugänglichen Tumors zu unterziehen, wenn dies möglich ist, um die Eigenschaften der Tumorzellen und die Eigenschaften von Immunzellen zu untersuchen.
Ausschlusskriterien:
- Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen, die einen medizinischen Eingriff erfordern.
- Schwangere oder stillende Frauen.
- Biologische Therapie in den 4 Wochen vor Beginn der Einnahme.
- Vorherige Therapie mit einem Melanom-Impfstoff, der MAGE-3-, Melan-A-, gplOO-, NA17-Peptide enthält.
- Patienten mit intrinsischer Immunsuppression, einschließlich Seropositivität für HIV-Antikörper. Der Patient sollte getestet werden, wenn Risikofaktoren identifiziert werden.
- Schwerwiegende gleichzeitige Infektion, einschließlich aktiver Tuberkulose, Hepatitis B oder Hepatitis C.
- Gleichzeitige systemische Kortikosteroide (außer physiologischen Ersatzdosen) oder andere immunsuppressive Medikamente (z. Cyclosporin A).
- Psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung des klinischen Protokolls unmöglich machen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.
- Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: rheumatoide Arthritis (RF-positiv mit aktuellem oder kürzlich aufgetretenem Schub), entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematodes (klinische Beweise mit ANA 1:80 oder höher), ankylosierende Spondylitis, Sklerodermie, multiple Sklerose, autoimmunhämolytische Anämie und immunthrombozytopenische Purpura.
- Aktive Magen-Darm-Blutungen oder unkontrollierte Magengeschwüre. Vorhandensein von unbehandelten Hirnmetastasen. Alle Patienten müssen sich im Rahmen der Bewertung vor der Studie einer Bildgebung des Gehirns unterziehen. Nur Patienten ohne Hirnmetastasen oder mit Hirnläsionen, die erfolgreich durch stereotaktische Bestrahlung oder chirurgische Entfernung ohne Rezidiv nach 28 Tagen Follow-up behandelt wurden, kommen in Frage.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: 1
MAGE-3/Melan-A/gp100/NA17 Peptid-gepulste autologe PBMC, rhIL-12 mit IL-2
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Entwurf
Andere Namen:
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Experimental: 2
MAGE-3/Melan-A/gp100/NA17 Peptid-gepulste autologe PBMC, rhIL-12 ohne IL-2
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MAGE-3/Melan-A/gp100/NA17 Peptid-gepulste autologe PBMC, rhIL-12 mit IL-2
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Die primäre Hypothese ist die Immunisierung von Patienten mit 4 Melanom-Antigen-Peptiden, die vermehrt spezifische IFN-produzierende CD8+-T-Zellen gegen alle 4 Antigene gleichzeitig induzieren wird, und um die klinische Ansprechrate zu bestimmen.
Zeitfenster: Entwurf
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Entwurf
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Thomas Gajewski, M.D., Ph.D., University of Chicago
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 11447A
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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