Pazopanib in Kombination mit Lapatinib bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem malignem Gliom (VEG102857)

Einschlusskriterien:

Phase I

• Die Patienten erhalten EIAC für mindestens 15 Tage. Patienten können mit mehr als einem Antikonvulsivum (AC) behandelt werden. Mindestens einer der ACs muss ein EIAC sein.
• Patienten mit anaplastischem Astrozytom, anaplastischem Oligodendrogliom, gemischtem anaplastischem Oligoastrozytom, Glioblastoma multiforme oder Gliosarkom bei Rezidiv
• Patienten, deren diagnostische Pathologie diese Pathologien bestätigte, benötigen keine erneute Biopsie
• Patienten mit vorherigem niedriggradigem Gliom sind geeignet, wenn die histologische Beurteilung eine Transformation zu einem bösartigen Gliom Grad III oder IV der Phase II zeigt
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Glioblastoma multiforme oder Gliosarkom im ersten oder zweiten Rezidiv haben.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als zwei vorangegangene zytotoxische Chemotherapien erhalten haben.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit VEGFR-, ErbB1-, ErbB2-Inhibitoren erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf PTK-787, Sorafenib, Sutent, Tarceva, Iressa, Erbitux und Herceptin. Eine vorherige Avastin-Therapie ist zulässig, sofern drei Monate vor Tag 1, Behandlungszeitraum 1 vergangen sind.
• Tumorgewebe muss vor der Verabreichung auf PTEN und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) vIII analysiert werden.
• Patienten mit vorangegangenem niedriggradigem Gliom sind geeignet, wenn die histologische Beurteilung eine Umwandlung in ein malignes Gliom Grad IV zeigt.
• Patienten dürfen nicht auf einem EIAC sein. HINWEIS: Sobald die (optimal verträgliche Therapie) OTR in Phase I bestimmt ist und alle Patienten in der erweiterten Kohorte 1 Behandlungszeitraum abgeschlossen haben, können Patienten unter EIAC in die Phase-II-Komponente der Studie aufgenommen werden.

Phase I und II

• Männlich oder weiblich, Alter mindestens 18 Jahre.
• Status 0 bis 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) gemäß Protokoll.
• Klinische Laborergebnisse gemäß Protokoll
• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von mindestens 50% basierend auf Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Aquisition (MUGA) oder innerhalb des institutionellen Normalbereichs.
• Ausreichende Nierenfunktion
• Kreatinin-Clearance mehr als 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel gemäß Protokoll.
• Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis von weniger als oder gleich 1 gemäß Protokoll.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.

• Eine Frau ist berechtigt, an der Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

  - Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die:

• Hatte eine Hysterektomie,
• Hatte eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie),
• Hatte eine bilaterale Tubenligatur,

• Ist postmenopausal (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für mindestens 1 Jahr)

  - Gebärfähiges Potenzial, hat beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und stimmt zu, eine angemessene Verhütung anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

• Ein Intrauterinpessar (IUP) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
• Vasektomieter Partner, der vor dem Eintritt der Patientin steril ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
• Doppelbarrieren-Verhütung (Kondom mit Spermizidgel, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid; oder Kondom für Männer und Diaphragma mit Spermizid).
• Ein Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn er während der Studie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwendet oder abstinent ist.
• Wenn Sie sexuell aktiv sind, werden die Patienten die empfohlenen Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Behandlungen und für 28 Tage nach Beendigung der Therapie fortsetzen.
• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board vor der Aufnahme des Patienten genehmigt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Schlecht eingestellter Bluthochdruck gemäß Protokoll. HINWEIS: Die Einleitung oder Anpassung der Blutdruckmedikation ist vor Studieneintritt zulässig, vorausgesetzt, der Patient hat zwei aufeinanderfolgende Blutdruckwerte von weniger als 140/90 mmHg, die jeweils mindestens 24 Stunden voneinander getrennt sind. Diese Messwerte müssen vor der Einschreibung gesammelt werden.
• Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung (z. unkontrollierter Diabetes, dekompensierte Herzinsuffizienz, schlecht kontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte, schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten in der Vorgeschichte, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion), die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Aufnahme wegen instabiler Angina pectoris, Herzangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von drei Monaten nach Tag 1, Behandlungszeitraum 1.
• Hat eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA) gemäß Protokoll.
• QTc-Verlängerung, definiert als korrigiertes QT (QTc)-Intervall größer oder gleich 470 Millisekunden.
• Anamnese einer venösen oder arteriellen Thrombose innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1, Behandlungszeitraum 1.
• Aktuelle Verwendung von therapeutischem Warfarin. HINWEIS: Sowohl niedermolekulares Heparin als auch prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt; die Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) muss jedoch die obigen Einschlusskriterien erfüllen.
• Übermäßiges Blutungsrisiko, definiert durch Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, ZNS-Blutungen oder intraokulare Blutungen in der Anamnese oder septische Endokarditis.
• Nachweis einer intratumoralen Blutung in der diagnostischen Bildgebung vor der Behandlung, mit Ausnahme einer stabilen postoperativen Blutung Grad 1.
• Aktive systemische Blutungen, wie gastrointestinale Blutungen oder Makrohämaturie.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Akute oder chronische Lebererkrankung (z. B. Hepatitis, Zirrhose).
• Patienten, die Prüfpräparate weniger als 21 Tage vor Tag 1, Behandlungszeitraum 1 erhalten haben oder die sich nicht von den toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Patienten, die weniger als oder gleich 21 Tage vor (6 Wochen für vorherige Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C) bis Tag 1, Behandlungszeitraum 1, eine Chemotherapie erhalten haben oder die sich von den toxischen Wirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Patienten, die weniger als oder gleich 12 Wochen vor Tag 1, Behandlungszeitraum 1, eine Strahlentherapie erhalten haben oder die sich nicht von den toxischen Wirkungen einer solchen Therapie gemäß Protokoll erholt haben.
• Patienten, die weniger als oder gleich 14 Tage vor Tag 1, Behandlungszeitraum 1, biologische, immuntherapeutische oder Zytostatika erhalten haben oder die sich von den toxischen Wirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Der Patient ist weniger als 3 Jahre frei von einer anderen primären Malignität, außer: wenn die andere primäre Malignität derzeit nicht klinisch signifikant ist oder eine aktive Intervention erfordert. Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt.
• Chirurgische Resektion eines Hirntumors oder eine andere Operation weniger als oder gleich 21 Tage vor Tag 1, Behandlungszeitraum 1, oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben. Patienten, die sich weniger als oder gleich 14 Tage vor Tag 1 der Behandlungsphase 1 einer stereotaktischen Biopsie unterziehen oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens nicht erholt haben.
• Patienten mit intraparenchymaler ZNS-Blutung jeden Grades. Ausnahmen sind intraparenchymale Blutungen Grad 1 in der unmittelbaren postoperativen Phase oder intraparenchymale Blutungen Grad 1, die seit mindestens 3 Monaten stabil sind.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand (einschließlich Laboranomalien), der die Patientensicherheit oder die Einholung einer Einverständniserklärung beeinträchtigen könnte.
• Anamnestisches Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnte. Hat einen ungelösten Darmverschluss oder Durchfall.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• ein ausdrücklich verbotenes Medikament einnimmt oder eines dieser Medikamente während der Behandlung benötigt.