Пазопаниб в комбинации с лапатинибом у взрослых пациентов с рецидивом злокачественной глиомы (VEG102857)

Критерии включения:

Фаза I

• Пациенты находятся на EIAC в течение как минимум 15 дней. Пациенты могут принимать более одного противосудорожного препарата (АС). По крайней мере, один из AC должен быть EIAC.
• Пациенты с анапластической астроцитомой, анапластической олигодендроглиомой, смешанной анапластической олигоастроцитомой, мультиформной глиобластомой или глиосаркомой при рецидиве
• Пациентам, у которых диагностическая патология подтвердила эти патологии, повторная биопсия не потребуется.
• Пациенты с глиомой низкой степени злокачественности в анамнезе имеют право на участие, если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в злокачественную глиому III или IV степени II фазы.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную мультиформную глиобластому или глиосаркому при первом или втором рецидиве.
• Пациенты, возможно, не получали более двух предшествующих курсов цитотоксической химиотерапии.
• Пациенты не должны ранее получать лечение ингибиторами VEGFR, ErbB1, ErbB2, включая, помимо прочего, PTK-787, сорафениб, сутент, тарцеву, ирессу, эрбитукс и герцептин. Предварительная терапия препаратом Авастин разрешена при условии, что прошло три месяца до дня 1, периода лечения 1.
• Опухолевая ткань должна быть проанализирована на наличие PTEN и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) vIII перед введением дозы.
• Пациенты с глиомой низкой степени злокачественности в анамнезе подходят, если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в злокачественную глиому IV степени.
• Пациенты не должны находиться на EIAC. ПРИМЕЧАНИЕ. Как только будет определен OTR (оптимально переносимый режим) в фазе I и все пациенты в расширенной когорте завершили 1 период лечения, пациенты, получающие EIAC, могут быть зачислены в компонент фазы II исследования.

Фаза I и II

• Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
• Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 согласно протоколу.
• Клинические лабораторные результаты согласно протоколу
• Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее 50 % на основании данных эхокардиограммы (ЭХО) или мультистрочной регистрации (MUGA) или находится в пределах установленного нормального диапазона.
• Адекватная функция почек
• Клиренс креатинина более 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта в соответствии с протоколом.
• Соотношение креатинина белка в моче (UPC) меньше или равно 1 в соответствии с протоколом.
• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.

• Женщина имеет право участвовать в исследовании, если она:

  - Недетородные потенциальные (т.е. физиологически неспособные забеременеть), включая любую женщину, которая:

• Была гистерэктомия,
• Была двусторонняя овариэктомия (овариэктомия),
• Была двусторонняя перевязка маточных труб,

• Находится в постменопаузе (полное прекращение менструаций не менее 1 года)

  - Способна к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемыми методами контрацепции, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, являются следующие:

• Внутриматочная спираль (ВМС) с задокументированной частотой отказов менее 1% в год.
• Партнер, подвергшийся вазэктомии, который был бесплодным до поступления пациентки и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
• Двубарьерная контрацепция (презерватив со спермицидным гелем, пенопластовый суппозиторий или пленка; диафрагма со спермицидом; или мужской презерватив и диафрагма со спермицидом).
• Мужчина с партнершей детородного возраста имеет право участвовать в исследовании, если он использует барьерный метод контрацепции или воздержание во время исследования.
• В случае сексуальной активности пациенты будут продолжать рекомендованные меры контрацепции на время лечения и в течение 28 дней после прекращения терапии.
• Подписанное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом до поступления пациента.

Критерий исключения:

• Плохо контролируемая артериальная гипертензия согласно протоколу. ПРИМЕЧАНИЕ: Начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешены до включения в исследование при условии, что у пациента есть два последовательных показателя АД менее 140/90 мм рт.ст., каждое с интервалом не менее 24 часов. Эти показания должны быть собраны до регистрации.
• Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое соматическое заболевание (например, неконтролируемый диабет, застойная сердечная недостаточность, плохо контролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе, несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе, хроническое заболевание почек или активная неконтролируемая инфекция), которые могут поставить под угрозу участие в исследовании.
• Инфаркт миокарда в анамнезе, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, ангиопластика или стентирование сердца в течение трех месяцев после 1-го дня, 1-й период лечения.
• Имеет сердечную недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в соответствии с протоколом.
• Удлинение QTc определяется как скорректированный интервал QT (QTc), превышающий или равный 470 миллисекундам.
• Венозный или артериальный тромбоз в анамнезе в течение 3 месяцев после дня 1, период лечения 1.
• Текущее использование терапевтического варфарина. ПРИМЕЧАНИЕ: разрешены как низкомолекулярный гепарин, так и профилактический прием низких доз варфарина; однако протромбиновое время/частичное тромбопластиновое время (ПВ/ЧТВ) должно соответствовать вышеуказанным критериям включения.
• Чрезмерный риск кровотечения, определяемый инсультом в течение предшествующих 6 месяцев, наличием в анамнезе центральной нервной системы (ЦНС) или внутриглазного кровотечения или септического эндокардита.
• Доказательства внутриопухолевого кровоизлияния на диагностической визуализации до лечения, за исключением стабильного послеоперационного кровотечения 1 степени.
• Активное системное кровотечение, такое как желудочно-кишечное кровотечение или макрогематурия.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
• Острые или хронические заболевания печени (например, гепатит, цирроз).
• Пациенты, которые получали исследуемые препараты менее чем за 21 день до дня 1, период лечения 1, или которые не оправились от токсических эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые получали химиотерапию менее чем за 21 день (6 недель для предшествующей нитромочевины или митомицина С) до дня 1, период лечения 1, или которые не оправились от токсических эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие лучевую терапию менее чем за 12 недель до дня 1, период лечения 1, или которые не оправились от токсических эффектов такой терапии в соответствии с протоколом.
• Пациенты, которые получали биологические, иммунотерапевтические или цитостатические препараты менее чем за 14 дней до дня 1, периода лечения 1, или которые не оправились от токсических эффектов такой терапии.
• Пациент менее 3 лет свободен от другого первичного злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым или не требует активного вмешательства. Пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным раком in situ имеют право на участие.
• Хирургическая резекция опухоли головного мозга или любая другая операция менее чем за 21 день до дня 1, периода лечения 1, или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры. Пациенты, которым проводится стереотаксическая биопсия менее чем за 14 дней до 1-го дня 1-го периода лечения или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры.
• Пациенты с внутрипаренхиматозным кровоизлиянием в ЦНС любой степени тяжести. Исключениями являются внутрипаренхиматозные кровоизлияния 1-й степени в ближайшем послеоперационном периоде или внутрипаренхиматозные кровоизлияния 1-й степени, которые были стабильными в течение как минимум 3 месяцев.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности пациента или получению информированного согласия.
• Синдром мальабсорбции в анамнезе, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или обширная резекция желудка или тонкой кишки, которые могли повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов. Имеет любую нерешенную кишечную непроходимость или диарею.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
• Принимает какое-либо специально запрещенное лекарство или нуждается в каком-либо из этих лекарств во время лечения.