TMC114-C213: Eine randomisierte, kontrollierte, teilweise verblindete Phase-II-Studie zur Untersuchung des Dosis-Wirkungs-Verhältnisses von TMC114/RTV bei 3-Klassen-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten, gefolgt von einer offenen Phase mit der empfohlenen Dosis von TMC114/RTV .

Diese Studie besteht aus zwei Teilen: einem teilweise verblindeten Teil zur Dosisfindung, gefolgt von einem offenen Teil mit der empfohlenen Dosis von TMC114/RTV. Der Dosisfindungsteil dieser Studie bestand aus einer randomisierten, kontrollierten (Standardbehandlung), teilweise verblindeten Phase-II-Studie zur Bestimmung der antiviralen Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von TMC114, formuliert als orale Tablette und verabreicht mit einer niedrigen Dosis Ritonavir. Die Pharmakokinetik von TMC114 wird ebenfalls beurteilt. Dreihundert HIV-1-infizierte Patienten mit Drei-Klassen-Erfahrung, die beim Screening mindestens 8 Wochen lang ein stabiles PI-haltiges Regime erhielten und deren Plasma-HIV-1-RNA > 1000 Kopien aufwies /ml waren förderfähig. Drei-Klassen-Erfahrung wurde als vorherige Behandlung mit ³ 2 NRTIs für insgesamt mindestens 3 Monate und ³ 1 NNRTI als Teil eines fehlgeschlagenen Regimes definiert. Darüber hinaus mussten die Patienten vor mindestens 3 Monaten mindestens einen PI erhalten haben und zum Zeitpunkt des Screenings mindestens eine primäre PI-Mutation (gemäß IAS-Definitionen) aufweisen. Sobald alle Ergebnisse zur Feststellung der Eignung vorlagen, und spätestens 2 Wochen vor dem Basisbesuch wurden die Patienten randomisiert einer von vier TMC114/RTV-Behandlungsgruppen oder einer Kontrollgruppe (Standardbehandlung) zugeteilt. Zu Studienbeginn wechselten die Patienten zu einem vom Prüfer ausgewählten PI(s)-Regime oder TMC114/RTV plus optimiertem Hintergrundregime (OBR), bestehend aus NRTIs mit oder ohne T-20. Im Dosisfindungsteil der Studie war das Hauptziel der Ziel der Studie war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung der antiviralen Aktivität zwischen den TMC114/RTV-Behandlungsgruppen nach 24 Wochen zu bewerten. Die empfohlene Dosis wurde auf der Grundlage zweier gemeinsamer Zwischenanalysen dieser Studie und einer ähnlichen Studie (TMC114-C202, durchgeführt in den Vereinigten Staaten von Amerika, Puerto Rico und Argentinien) ausgewählt, an der etwa 150 Patienten in jeder der beiden Dosierungen teilnahmen. Suche nach Studien (TMC114-C202 + TMC114-C213), die die Wochen 16 und 24 erreichten oder früher abbrachen. Die Zwischenanalyse in Woche 24 umfasste insgesamt 497 Patienten, von denen 329 Woche 24 erreicht hatten oder die Behandlung früher abgebrochen hatten. Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden gemeinsamen Zwischenanalysen wurde TMC114/RTV 600/100 mg b.i.d. wurde als empfohlene Dosis für den offenen Teil dieser Studie und für zukünftige Studien mit behandlungserfahrenen HIV-1-infizierten Patienten ausgewählt. Die empfohlene Dosis von TMC114/RTV wurde den Prüfärzten erst mitgeteilt, als der Datenstichtag für die primäre Wirksamkeitsanalyse der beiden Dosisfindungsstudien erreicht war. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, als etwa 300 Patienten in dieser Studie 24 erreichten Wochen der Behandlung oder früher abgebrochen (d. h. der primäre Endpunkt, der am 1. Februar 2005 erreicht wurde; insgesamt wurden 318 Patienten in die Analyse einbezogen, von denen 301 Woche 24 erreichten oder früher abbrachen). In dieser primären Wirksamkeitsanalyse wurden alle TMC114-Gruppen mit der Kontrollgruppe anhand der bestätigten virologischen Reaktion in Woche 24 verglichen, definiert als Abfall der Viruslast um mindestens 1 log10 gegenüber dem Ausgangswert. Diese primäre Wirksamkeitsanalyse bestätigte, dass TMC114/RTV 600/100 mg b.i.d. ist die empfohlene Dosis für behandlungserfahrene HIV-1-infizierte Patienten. Nach Erreichen des primären Endpunkts der Studie (1. Februar 2005) und nach Genehmigung der entsprechenden Protokolländerung durch das zuständige IEC/IRB und die Behörden wurden die Patienten in der TMC114/RTV-Gruppen wurden angewiesen, im offenen Teil der Studie auf die empfohlene Dosis von TMC114/RTV (600/100 mg zweimal täglich) umzustellen. Darüber hinaus wurden die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und die Dauerhaftigkeit der antiviralen Aktivität von TMC114/ RTV über 144 Wochen bei 3-Klassen-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten wird ausgewertet. Die Studie umfasst einen Screening-Zeitraum von maximal 6 Wochen und einen 144-wöchigen Behandlungszeitraum, gefolgt von einem 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Die maximale Studiendauer beträgt 154 Wochen. Tibotec wird eine Nachbehandlung mit TMC114/RTV für alle Patienten durchführen, die weiterhin von der Behandlung mit TMC114/RTV profitieren. TMC114 wird bereitgestellt, bis das Medikament im Handel erhältlich ist oder bis seine Entwicklung eingestellt wird. Der Patient bleibt in der Studie, bis er/sie nach Einschätzung des Prüfarztes keinen Nutzen mehr von TMC114/RTV hat oder er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt Auszahlungskriterien. Dosisfindungsteil des Versuchs: 400 mg/100 mg q.d. TMC114/RTV oder 800 mg/100 mg q.d. TMC114/RTV oder 400 mg/100 mg b.i.d. TMC114/RTV oder 600 mg/100 mg b.i.d. TMC114/RTV. Offener Teil der Studie: 600 mg/100 mg b.i.d. TMC114/RTV. Gesamtbehandlungsdauer 144 Wochen.