Schwangerschaft bei polyzystischem Ovarialsyndrom II (PPCOSII)

Einschlusskriterien:

Wichtige Einschlusskriterien (Muss ovulatorische Dysfunktion und entweder Hyperandrogenismus oder PCO haben)

1. Chronische Anovulation oder Oligomenorrhö: definiert als spontane intermenstruelle Perioden von ≥ 45 Tagen oder insgesamt ≤ 8 Menstruationen pro Jahr oder bei Frauen mit Verdacht auf anovulatorische Blutung, ein mittlerer Progesteronspiegel im Lutealblut < 3 ng/ml weist auf eine chronische Anovulation hin. Für Frauen, die eine ovarielle Suppressionstherapie oder andere verwirrende Medikamente (z. insulinsensibilisierende Mittel) innerhalb des letzten Jahres vor der Studie gilt eine Anamnese von ≤ 8 Menstruationen pro Jahr vor Beginn dieser vorherigen Therapie als Beweis für Oligomenorrhoe. Bei Frauen mit regelmäßigeren Blutungsmustern, bei denen jedoch eine anovulatorische Blutung vermutet wird, ist ein mittlerer Progesteronspiegel < 3 ng/ml ein Hinweis auf eine ovulatorische Dysfunktion und gilt als Anovulation. Nicht diagnostizierte anhaltende Vaginalblutungen sollten vor der Einschreibung diagnostiziert und behandelt werden.

2. Hyperandrogenismus (entweder Hirsutismus oder Hyperandrogenämie) oder polyzystische Ovarien im Ultraschall:

   1. Hirsutismus wird durch einen modifizierten Ferriman-Gallwey-Score > 8 bei der Screening-Untersuchung bestimmt (Hatch, Rosenfield et al. 1981, 1. Aug.). Patienten mit Hirsutismus benötigen keine lokalen oder Kernlabore, die erhöhte Androgenspiegel dokumentieren.
   2. Hyperandrogenämie kann von lokalen Labors bestimmt werden. Lokale Grenzwerte werden von jedem Standort vor Beginn der Studie festgelegt. Hyperandrogenämie wird als ein erhöhter Gesamttestosteron oder freier Androgenindex (FAI) definiert (in unserem Labor am Penn State College of Medicine ein Gesamt-T > 50 ng/dL oder ein freier Androgenindex >5) ermöglicht die Teilnahme an der Studie ( Legro, Driscoll et al., 1998). Der FAI wird aus messbaren Werten für Gesamt-T und SHBG, wie zuvor beschrieben (Miller, Rosner et al. 2004), unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: (FAI = Gesamt-Testosteron in nmol/L / SHBG in nmol/L) x 100. Außerhalb des letzten Jahres erhaltene Laborwerte, die erhöhte T- oder FAI-Spiegel dokumentieren, reichen aus, um die Kriterien einer Hyperandrogenämie zu erfüllen.
   3. Polyzystische Ovarien im Ultraschall: Wir werden die überarbeiteten Rotterdam-Kriterien zur Diagnose polyzystischer Ovarien verwenden (Balen, Laven et al. 2003). PCO wird entweder definiert als ein Eierstock, der 12 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von 2-9 mm enthält, oder als ein vergrößertes Eierstockvolumen (> 10 cm3) an einem Eierstock für den Eintritt in die Studie. Wenn ein Follikel mit einem Durchmesser von > 10 mm vorhanden ist, sollte der Scan zu einem Zeitpunkt der Ovarialruhe wiederholt werden, um Volumen und Fläche zu berechnen, wenn die Patientin ansonsten nicht für die Studie geeignet ist. Das Vorhandensein eines einzelnen polyzystischen Ovars (PCO), entweder nach Volumen oder Morphologie, reicht aus, um die Diagnose zu stellen.

Ausschlusskriterien:

Wir werden Probanden mit Erkrankungen ausschließen, die Kontraindikationen für CC, Aromatasehemmer und/oder Schwangerschaft darstellen oder die die Studienverfahren nicht einhalten können. Wir werden Patienten mit schlecht kontrolliertem Typ-I- oder Typ-II-Diabetes ausschließen; nicht diagnostizierte Lebererkrankung oder -funktionsstörung (basierend auf Leberenzymtests im Serum); Nierenerkrankung oder anormale Serumnierenfunktion; signifikante Anämie; Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder zerebrovaskulärem Unfall; unkontrollierter Bluthochdruck, bekannte symptomatische Herzerkrankung; Vorgeschichte oder Verdacht auf Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom oder Brustkarzinom; nicht diagnostizierte vaginale Blutungen und Anwendung anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Fortpflanzungsfunktion oder den Stoffwechsel beeinflussen (z. B. OCP, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Antiandrogene, Gonadotropine, Medikamente gegen Fettleibigkeit, Somatostatin, Diazoxid, ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker). Wie bei PPCOS gewähren wir Probanden, die teilnehmen und Ausschlussmedikamente (am häufigsten OCP, aber möglicherweise auch Metformin) absetzen möchten, eine zweimonatige Auswaschphase sowie eine Beobachtungs- oder Behandlungsphase für korrigierbare Zustände.

Einschlusskriterien für Paare

1. Spermienkonzentration von 14 Millionen/ml in mindestens einem Ejakulat innerhalb des letzten Jahres, mit mindestens einigen beweglichen Spermien.
2. Fähigkeit, während der Ovulationsinduktionsphase der Studie regelmäßigen Geschlechtsverkehr zu haben.
3. Mindestens ein offener Eileiter und eine normale Gebärmutterhöhle, bestimmt durch Sonohysterogramm, Hysterosalpingogramm oder Hysteroskopie/Laparoskopie innerhalb der letzten 3 Jahre. Eine unkomplizierte intrauterine Nicht-IVF-Schwangerschaft und eine unkomplizierte Entbindung und ein postpartaler Verlauf, der zu einer Lebendgeburt innerhalb der letzten drei Jahre führte, dienen ebenfalls als ausreichender Beweis für eine durchgängige Röhre und eine normale Gebärmutterhöhle, solange die Patientin während der Schwangerschaft oder danach keine hatte , Risikofaktoren für das Asherman-Syndrom oder eine Eileitererkrankung oder eine andere Störung, die zu einem erhöhten Verdacht auf eine intrauterine Anomalie oder einen Eileiterverschluss führt.
4. Keine früheren Sterilisationsverfahren (Vasektomie, Tubenligatur), die rückgängig gemacht wurden. Das vorherige Verfahren kann die Studienergebnisse beeinflussen.

Spezifische Ausschlusskriterien

1. Aktuelle Schwangerschaft.
2. Patienten mit oralen Kontrazeptiva, Depogestagen oder Hormonimplantaten (einschließlich Implanon). Vor dem Screening auf Patienten mit diesen Wirkstoffen ist eine zweimonatige Auswaschphase erforderlich. Bei bestimmten Depotkontrazeptiva oder Implantaten können längere Auswaschungen erforderlich sein, insbesondere wenn die Implantate noch vorhanden sind. Bei Patienten mit oralen zyklischen Gestagenen ist eine einmonatige Auswaschung erforderlich.
3. Patienten mit Hyperprolaktinämie (definiert als zwei Prolaktinspiegel im Abstand von mindestens einer Woche > 30 ng/ml oder wie durch lokale Normwerte bestimmt). Das Ziel der Eliminierung von Patienten mit dokumentierter Hyperprolaktinämie besteht darin, die Heterogenität der PCOS-Population zu verringern. Diese Patientinnen können Kandidaten für eine Ovulationsinduktion mit alternativen Regimen (Dopaminagonisten) sein. Ein normales Niveau innerhalb des letzten Jahres oder während der Behandlung ist für den Eintritt ausreichend.
4. Patienten mit bekanntem 21-Hydroxylase-Mangel oder einem anderen Enzymmangel, der zum Phänotyp der angeborenen Nebennierenhyperplasie führt. Ein 21-Hydroxylase-Mangel wird bei allen Patienten durch einen Nüchtern-17-Hydroxyprogesteron (17-OHP)-Spiegel von 10 ng/mL ausgeschlossen (Moran, Knochenhauer et al. 1998). Da 21-Hydroxylase-Mangel ein angeborener Zustand ist, ermöglicht jeder normale 17-Hydroxyprogesteron-Spiegel in der Vergangenheit den Eintritt in diese Studie.
5. Patientinnen mit menopausalen FSH-Spiegeln (> 15 mIU/ml). Ein normales Niveau innerhalb des letzten Jahres ist für den Einstieg ausreichend.
6. Patienten mit unkorrigierter Schilddrüsenerkrankung (definiert als TSH < 0,2 mIU/ml oder >5,5 mIU/ml). Ein normales Niveau innerhalb des letzten Jahres ist für den Einstieg ausreichend.
7. Patienten mit diagnostiziertem Typ-I- oder Typ-II-Diabetes, die schlecht eingestellt sind (definiert als Glykohämoglobinspiegel > 7,0 %), oder Patienten, die Antidiabetika wie Insulin, Thiazolidindione, Acarbose oder Sulfonylharnstoffe erhalten, die wahrscheinlich die Wirkungen der Studienmedikation verfälschen; Patienten, die derzeit Metformin XR zur Diagnose von Typ-I- oder Typ-II-Diabetes oder PCOS erhalten, sind ebenfalls ausdrücklich ausgeschlossen.
8. Patienten mit einer Lebererkrankung, definiert als AST oder ALT > 2-mal normal oder Gesamtbilirubin > 2,5 mg/dl.
9. Patienten mit Nierenerkrankungen, definiert als BUN > 30 mg/dl oder Serumkreatinin > 1,4 mg/dl.
10. Patienten mit signifikanter Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl).
11. Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall.
12. Patienten mit bekannter Herzerkrankung, die sich wahrscheinlich durch eine Schwangerschaft verschlimmern wird.
13. Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Verdacht auf Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom oder Brustkarzinom. Ein normales Pap-Abstrich-Ergebnis innerhalb der ACOG-Richtlinien für die Pap-Abstrich-Häufigkeit ist für Frauen ab 21 Jahren erforderlich.
14. Patienten mit einer aktuellen Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch. Alkoholmissbrauch ist definiert als > 14 Getränke/Woche oder Rauschtrinken.
15. Patienten, die gleichzeitig in andere Untersuchungsstudien aufgenommen wurden, die Medikamente erfordern, die Studienmedikamente verbieten, den Geschlechtsverkehr einschränken oder anderweitig die Einhaltung des Protokolls verhindern. Patienten, die voraussichtlich länger als einen Monat Pause während des Protokolls einlegen, sollten nicht aufgenommen werden.
16. Patienten, die andere Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die Fortpflanzungsfunktion oder den Stoffwechsel beeinflussen. Zu diesen Medikamenten gehören orale Kontrazeptiva, GnRH-Agonisten und -Antagonisten, Antiandrogene, Gonadotropine, Medikamente gegen Fettleibigkeit, Antidiabetika wie Metformin und Thiazolidindione, Somatostatin, Diazoxid, ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker. Die Auswaschphase für all diese Medikamente beträgt zwei Monate und eine Liste befindet sich im Anhang.
17. Patienten mit Verdacht auf Nebennieren- oder Ovarialtumor, der Androgene sezerniert.
18. Patienten mit Verdacht auf Cushing-Syndrom.
19. Paare mit früheren Sterilisationsverfahren (Vasektomie, Tubenligatur), die rückgängig gemacht wurden. Das vorherige Verfahren kann die Studienergebnisse beeinflussen, und Patienten mit einem umgekehrten Sterilisationsverfahren und PCOS sind so selten, dass der Ausschluss die Rekrutierung nicht beeinträchtigen sollte.
20. Patienten, die sich in der jüngeren Vergangenheit einer bariatrischen Operation unterzogen haben (
21. Patienten mit unbehandelter, schlecht eingestellter Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg oder ein diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg, gemessen bei zwei Messungen im Abstand von mindestens 60 Minuten.