Gravidanza nella sindrome dell'ovaio policistico II (PPCOSII)

Criterio di inclusione:

Criteri chiave di inclusione (deve avere disfunzione ovulatoria e iperandrogenismo o PCO)

1. Anovulazione cronica o oligomenorrea: definita come periodi intermestruali spontanei di ≥45 giorni o un totale di ≤8 mestruazioni all'anno, o per le donne con sospetto sanguinamento anovulatorio, un livello di progesterone sierico medio-luteale < 3 ng/mL è indicativo di anovulazione cronica. Per le donne che sono state sottoposte a terapia soppressiva ovarica o altri farmaci confondenti (ad es. agenti sensibilizzanti all'insulina) nell'ultimo anno prima dello studio, una storia di ≤8 mestruazioni all'anno prima dell'inizio di questa precedente terapia si qualificherà come prova di oligomenorrea. Per le donne con schemi di sanguinamento più regolari, ma che si sospetta stiano vivendo sanguinamento anovulatorio, un livello di progesterone medio-luteale < 3 ng/mL sarà una prova di disfunzione ovulatoria e si qualificherà come anovulazione. Il sanguinamento vaginale persistente non diagnosticato deve essere diagnosticato e trattato prima dell'arruolamento.

2. Iperandrogenismo (irsutismo o iperandrogenemia) o ovaie policistiche all'ecografia:

   1. L'irsutismo è determinato da un punteggio Ferriman-Gallwey modificato >8 all'esame di screening (Hatch, Rosenfield et al. 1981 Aug 1). I soggetti che hanno irsutismo non hanno bisogno di laboratori locali o di base che documentino livelli elevati di androgeni.
   2. L'iperandrogenemia può essere determinata dai laboratori locali. I limiti locali saranno predeterminati da ciascun centro prima dell'inizio dello studio. L'iperandrogenemia sarà definita come un elevato testosterone totale o indice di androgeni liberi (FAI) (nel nostro laboratorio presso il Penn State College of Medicine un T totale> 50 ng/dL o un indice di androgeni liberi> 5) consentirà l'ingresso nello studio ( Legro, Driscoll et al.1998). Il FAI è calcolato dai valori misurabili per T totale e SHBG, come precedentemente descritto (Miller, Rosner et al. 2004), utilizzando la seguente equazione: (FAI = Testosterone totale in nmol/L / SHBG in nmol/L) X 100. I valori di laboratorio esterni ottenuti nell'ultimo anno che documentano livelli elevati di T o FAI sono sufficienti per soddisfare i criteri di iperandrogenemia.
   3. Ovaie policistiche all'ecografia: useremo i criteri di Rotterdam rivisti per la diagnosi delle ovaie policistiche (Balen, Laven et al. 2003). La PCO sarà definita come un'ovaia che contiene 12 o più follicoli di 2-9 mm di diametro o un aumento del volume ovarico (> 10 cm3) su un'ovaia per l'ingresso nello studio. Se è presente un follicolo > 10 mm di diametro, la scansione deve essere ripetuta in un momento di quiescenza ovarica per calcolare il volume e l'area se il soggetto non si qualifica altrimenti per lo studio. La presenza di un singolo ovaio policistico (PCO), sia per volume che per morfologia, è sufficiente per formulare la diagnosi.

Criteri di esclusione:

Escluderemo soggetti con condizioni mediche che rappresentano controindicazioni a CC, inibitori dell'aromatasi e/o gravidanza o che non sono in grado di rispettare le procedure dello studio. Escluderemo soggetti con diabete di tipo I o di tipo II scarsamente controllato; malattia o disfunzione epatica non diagnosticata (basata sul test degli enzimi epatici sierici); malattia renale o funzionalità renale sierica anormale; anemia significativa; storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o accidente cerebrovascolare; ipertensione incontrollata, nota cardiopatia sintomatica; storia di o sospetto carcinoma cervicale, carcinoma endometriale o carcinoma mammario; sanguinamento vaginale non diagnosticato e uso di altri farmaci noti per influenzare la funzione riproduttiva o il metabolismo (ad es. OCP, agonisti e antagonisti del GnRH, antiandrogeni, gonadotropine, farmaci anti-obesità, somatostatina, diazossido, ACE inibitori e calcio-antagonisti). Come in PPCOS, consentiremo un periodo di sospensione di 2 mesi per i soggetti che desiderano partecipare e interrompere i farmaci di esclusione (più comunemente OCP, ma forse anche metformina) e un periodo di osservazione o trattamento per condizioni correggibili.

Criteri di inclusione della coppia

1. Concentrazione spermatica di 14 milioni/mL in almeno un eiaculato nell'ultimo anno, con almeno un po' di spermatozoi mobili.
2. Capacità di avere rapporti regolari durante la fase di induzione dell'ovulazione dello studio.
3. Almeno una tuba pervia e una cavità uterina normale come determinato da sonoisterogramma, isterosalpingogramma o isteroscopia/laparoscopia negli ultimi 3 anni. Una gravidanza intrauterina non complicata senza fecondazione in vitro e un parto non complicato e un decorso post-partum con conseguente parto vivo negli ultimi tre anni serviranno anche come prova sufficiente di una tuba pervia e di una cavità uterina normale purché il soggetto non abbia avuto, durante la gravidanza o successivamente , fattori di rischio per la sindrome di Asherman o malattia tubarica o altri disturbi che portano a un aumento del sospetto di anomalie intrauterine o occlusione tubarica.
4. Nessuna precedente procedura di sterilizzazione (vasectomia, legatura delle tube) che sia stata annullata. La procedura precedente può influenzare i risultati dello studio.

Criteri di esclusione specifici

1. Gravidanza in corso.
2. Pazienti che assumono contraccettivi orali, depo-progestinici o impianti ormonali (incluso Implanon). Sarà richiesto un periodo di sospensione di due mesi prima dello screening per i pazienti che assumono questi agenti. Potrebbero essere necessari lavaggi più lunghi per alcune forme o impianti contraccettivi deposito, specialmente dove gli impianti sono ancora in posizione. Sarà richiesto un periodo di sospensione di un mese per i pazienti che assumono progestinici ciclici orali.
3. Pazienti con iperprolattinemia (definita come due livelli di prolattina a distanza di almeno una settimana > 30 ng/mL o come determinato dai valori normativi locali). L'obiettivo di eliminare i pazienti con iperprolattinemia documentata è ridurre l'eterogeneità della popolazione con PCOS. Queste pazienti possono essere candidate per l'induzione dell'ovulazione con regimi alternativi (agonisti della dopamina). Un livello normale nell'ultimo anno o in trattamento è adeguato per l'ingresso.
4. Pazienti con deficit noto di 21-idrossilasi o altro deficit enzimatico che porta al fenotipo dell'iperplasia surrenale congenita. Il deficit di 21-idrossilasi sarà escluso in tutti i pazienti da un livello di 17-idrossiprogesterone (17-OHP) a digiuno di 10 ng/mL sarà un'esclusione (Moran, Knochenhauer et al. 1998). Poiché il deficit di 21-idrossilasi è una condizione congenita, qualsiasi livello normale nel passato di 17-idrossiprogesterone consente l'ingresso in questo studio.
5. Pazienti con livelli di FSH in menopausa (> 15 mIU/mL). Un livello normale nell'ultimo anno è adeguato per l'ingresso.
6. Pazienti con malattia tiroidea non corretta (definita come TSH <0,2 mIU/mL o >5,5 mIU/mL). Un livello normale nell'ultimo anno è adeguato per l'ingresso.
7. Pazienti con diagnosi di diabete di tipo I o di tipo II che sono scarsamente controllati (definiti come un livello di glicoemoglobina > 7,0%) o pazienti che ricevono farmaci antidiabetici come insulina, tiazolidinedioni, acarbosio o sulfoniluree che possono confondere gli effetti del farmaco in studio; sono specificatamente esclusi anche i pazienti attualmente in trattamento con metformina XR per una diagnosi di diabete di tipo I o di tipo II o per PCOS.
8. Pazienti con malattia epatica definita come AST o ALT > 2 volte il normale o bilirubina totale > 2,5 mg/dL.
9. Pazienti con malattia renale definita come azotemia > 30 mg/dL o creatinina sierica > 1,4 mg/dL.
10. Pazienti con anemia significativa (emoglobina < 10 g/dL).
11. Pazienti con una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o accidente cerebrovascolare.
12. Pazienti con malattie cardiache note che possono essere esacerbate dalla gravidanza.
13. Pazienti con una storia di o sospetto carcinoma cervicale, carcinoma endometriale o carcinoma mammario. Per le donne di età pari o superiore a 21 anni sarà richiesto un risultato normale del Pap test all'interno delle linee guida ACOG per la frequenza del Pap test.
14. Pazienti con una storia attuale di abuso di alcol. L'abuso di alcol è definito come > 14 drink/settimana o binge drinking.
15. Pazienti arruolati contemporaneamente in altri studi investigativi che richiedono farmaci, proibiscono i farmaci dello studio, limitano i rapporti sessuali o impediscono in altro modo il rispetto del protocollo. I pazienti che prevedono di prendere più di un mese di pausa durante il protocollo non devono essere arruolati.
16. Pazienti che assumono altri farmaci noti per influenzare la funzione riproduttiva o il metabolismo. Questi farmaci includono contraccettivi orali, agonisti e antagonisti del GnRH, antiandrogeni, gonadotropine, farmaci anti-obesità, farmaci anti-diabetici come metformina e tiazolidinedioni, somatostatina, diazossido, ACE-inibitori e calcio-antagonisti. Il periodo di sospensione di tutti questi farmaci sarà di due mesi e un elenco si trova nell'appendice.
17. Pazienti con sospetto tumore surrenale o ovarico secernente androgeni.
18. Pazienti con sospetta sindrome di Cushing.
19. Coppie con precedenti procedure di sterilizzazione (vasectomia, legatura delle tube) che sono state annullate. La procedura precedente può influenzare i risultati dello studio e i pazienti con procedura di sterilizzazione inversa e PCOS sono abbastanza rari che l'esclusione non dovrebbe influire negativamente sul reclutamento.
20. Soggetti che hanno subito un intervento di chirurgia bariatrica nel recente passato (
21. Pazienti con ipertensione scarsamente controllata non trattata definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mm Hg o diastolica ≥ 100 mm Hg ottenuta su due misurazioni ottenute ad almeno 60 minuti di distanza.