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Sicherheits-/Wirksamkeitsstudie zur bovinen intestinalen alkalischen Phosphatase bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa

30. März 2012 aktualisiert von: AM-Pharma

Eine offene, multizentrische klinische Pilotstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von alkalischer Phosphatase aus dem Rinder-Kälber-Darm bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa.

Colitis ulcerosa ist gekennzeichnet durch eine abnormale Aktivierung und Schädigung des Dickdarmepithels, das als zentraler pathogener Mechanismus angesehen wird. Die Aktivierung von Dickdarmepithelzellen bei UC ist mit einer abnorm hohen Expression von Toll-like-Rezeptoren verbunden, einschließlich TLR-4, dem Haupttransducer von LPS, der spezifisch den Lipid-A-Teil von LPS bindet. Alkalische Phosphatase bindet und dephosphoryliert anschließend LPS, wodurch die Fähigkeit von LPS zur Aktivierung von TLR-4 eliminiert wird. Es wird erwartet, dass dies 1) die Aktivierung des Darmepithels verhindert und 2) systemische Entzündungsreaktionen verhindert, die aus der Transmigration von Endotoxin durch die undichte entzündete Darmschleimhaut resultieren. Daher wird erwartet, dass die Verabreichung von BIAP die lokale und systemische Entzündungsreaktion bei Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa abschwächen oder verhindern kann.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Inflammatory Bowel Disease (IBD) ist ein allgemeiner Begriff für eine Gruppe unspezifischer, chronisch entzündlicher Erkrankungen des Verdauungstraktes unbekannter Ätiologie. IBD kann in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die beide durch eine Tendenz zu häufigen akuten Schüben gekennzeichnet sind, die zu einer verheerenden chronischen Zerstörung der Barrierefunktion der Darmschleimhaut führen. Während Morbus Crohn den gesamten Verdauungstrakt betreffen kann, ist Colitis ulcerosa nur durch eine Beteiligung des Dickdarms gekennzeichnet. Sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis ulcerosa ist häufig ein chirurgischer Eingriff erforderlich. Die bisherige therapeutische Intervention basiert überwiegend auf der Reduktion induzierter lokaler Schleimhaut- oder systemischer Entzündungen durch den Einsatz von 5-ASA, Kortikosteroiden, Cyclosporin oder TNFα-Antikörpern.

Bei IBD wird das empfindliche Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden Molekülen, entzündungshemmenden Molekülen und immunregulatorischen Zellen, die das Immunsystem streng regulieren, gestört, was zu einer chronischen, rezidivierenden Entzündung führt. Gewebe- und Plasmakonzentrationen entzündungsfördernder Zytokine wie IFN-gamma, IL-1ß, IL-6, IL-8 und TNFα sind bei entzündlichen Darmerkrankungen erhöht und korrelieren mit der IBD-Aktivität.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden zirkulierendes LPS nachgewiesen und auch erhöhte AP-Spiegel beobachtet. Das Vorhandensein des Endotoxins ist wahrscheinlich die Folge der geschädigten Darmschleimhaut, die zu einem erhöhten LPS-Einstrom oder einer Darmtranslokation führt und die systemische Entzündungsreaktion verursacht oder verschlimmert. Die bei diesen Patienten beobachteten erhöhten AP-Spiegel können durch die suboptimale Entgiftung des aus dem Darm stammenden Einstroms von LPS und eine Reaktion darauf von nicht-intestinalen Organen verursacht werden. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Leber alkalische Phosphatase (schnell wirkende alkalische Leberphosphatase) massiv ausscheidet, nachdem sie mit LPS beleidigt wurde.

Systemische Folgen von IBD können durch den Einstrom von LPS induziert und/oder erheblich verschlimmert werden. Der vorgeschlagene normale natürliche Abwehrmechanismus gegen LPS beinhaltet unter anderem die Abspaltung einer der Phosphatgruppen von LPS durch endogenes AP. Es ist daher vorstellbar, dass eine Verringerung der Menge an aktivem LPS im Darmlumen durch exogen verabreichtes AP zu einer entsprechenden relativen Abnahme des LPS-Einstroms in den Kreislauf eines Subjekts führt und als Folge die mit LPS behandelte systemische Entzündung hemmt Antwort. Darüber hinaus verringert dephosphoryliertes LPS die Fähigkeit von LPS, TLR-4 zu aktivieren, was zu einer verringerten Aktivierung des Kernfaktors κB und einer verringerten lokalen Entzündungsreaktion führt.

Um das klinische Potenzial von exogen verabreichtem BIAP für die Anwendung beim Menschen zu untersuchen, wurden seine Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik zuvor in toxikologischen Tierstudien und in anschließenden klinischen Studien der Phasen I bzw. IIa untersucht. Diese Studien wurden mit intravenös verabreichtem BIAP durchgeführt. Nach diesen Studien und dem erfolgreichen Abschluss von Tierpharmakologiestudien und einer Studie an freiwilligen Menschen mit oraler AP besteht die nächste Phase in der Entwicklung von exogen verabreichter oraler AP darin, die Verbindung in einer begrenzten Population von Patienten mit CED zu testen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Bologna, Italien, I-40138
        • University of Bologna, Dept of Internal Medicine and Gastroenterology
      • Marsciano, Italien, 06055
        • Ospedale di Marsciano, Ambulatorio Gastroenterologia
      • Ravenna, Italien, 48100
        • Ospedale Santa Maria delle Croci, Servizio di Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva
      • Roma, Italien, 00168
        • Università Cattolica di Roma, Dipartimento di Medicina Interna
      • Roma, Italien, I-00152
        • Azienda Ospedaliera S. Camillo - Forlanini
      • Torino, Italien, 10128
        • Ospedale Mauriziano, UOA Gastroenterologia
    • Torrette
      • Ancona, Torrette, Italien, 60020
        • Università di Ancona - Nuovo Complesso Didattico, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Clinica di Gastroenterologia
  • Tschechische Republik
      • Olomouc, Tschechische Republik, 775 20
        • Teaching Hospital Olomouc, Dep. Internal Clinic
      • Prague, Tschechische Republik, 120 00
        • Center of Gastroenterology at General Teaching Hospital
      • Prague, Tschechische Republik, 40 21
        • Institute of Clinical and Preventive Medicine (IKEM), Clinic of Hepatogastroenterology
    • Vitkovice
      • Ostrava, Vitkovice, Tschechische Republik, 703 84
        • Internal Clinic, Vitkovice Hospital Ostrava

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter, >18 Jahre UND
  • In der Lage, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und ein unterschriebenes und datiertes schriftliches IC, AND vorgelegt zu haben

  • Wurden vor Studienbeginn mit oralen Steroiden behandelt, davon > 2 Wochen mit oralem Prednison-Äquivalent von mindestens 40 mg/Tag, und haben noch:

    • aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MAYO-Score von 6-11, und
    • aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MTWSI-Score von 7-15

ODER

  • Vor Studienbeginn dokumentierte klinische Unfähigkeit, den Verlauf der oralen Steroidmedikation zu verringern oder zu stoppen. Die Probanden wurden mindestens 12 Wochen lang behandelt und haben noch:

    • chronisch aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MAYO-Score von 6-11, und
    • chronisch aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MTWSI-Score von 7-15

ODER

  • Vor Studienbeginn mindestens 12 Wochen lang mit einer stabilen Dosierung von Azathioprin behandelt wurden und einen mittelschweren bis schweren Rückfall haben, definiert als:

    • chronisch aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MAYO-Score von 6-11, und
    • chronisch aktive Colitis ulcerosa, dokumentiert durch einen MTWSI-Score von 7-15.

Ausschlusskriterien:

  • CU, die einen sofortigen chirurgischen, endoskopischen oder radiologischen Eingriff erfordert; einschließlich massiver Blutungen, Perforationen und Sepsis, eitrige Komplikationen (intraabdominale oder perianale Abszesse) oder toxischer Dickdarm,
  • Geschichte der Dickdarmchirurgie,
  • Geschichte von schweren Infektionen,
  • positive Stuhlkulturen, einschließlich Clostridium difficile,
  • erhebliche Organfunktionsstörungen,
  • Schwangerschaft, stillende Mütter oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne angemessene Anwendung von Verhütungsmitteln,

  • Behandlung mit:

    1. eine veränderte Dosis eines beliebigen 5-ASA-Präparats innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening,
    2. eine veränderte Dosis von Azathioprin oder Mercaptopurin innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening (eine stabile Dosierung von Immunsuppressiva ist zulässig) oder Beginn von Azathioprin in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn,
    3. Probiotika, Antibiotika innerhalb von 1 Monat, Methotrexat oder Cyclosporin innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening,
    4. jede experimentelle Behandlung für diese Population, z. Infliximab, Tacrolimus, FK506 oder andere Anti-TNFα-Therapie) innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: 1
BIAP
Arzneimittel: bovine intestinale alkalische Phosphatase (BIAP)
30.000 E/24 h an 7 aufeinanderfolgenden Tagen über einen Duodenalkatheter
Andere Namen:
  • BIAP
  • AP

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Untersuchen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit einer 7-tägigen BIAP-Verabreichung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa
Zeitfenster: 28 Tage
28 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bewertung der Wirksamkeit einer 7-tägigen BIAP-Verabreichung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa
Zeitfenster: 63 Tage (9 Wochen)
63 Tage (9 Wochen)
Bewertung der Wirksamkeit einer 7-tägigen BIAP-Verabreichung in Bezug auf verwandte Variablen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa
Zeitfenster: 63 Tage (9 Wochen)
63 Tage (9 Wochen)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AM-Pharma

Mitarbeiter

CRM Biometrics GmbH
Sintesi Research Srl
Vigilex BV

Ermittler

  • Hauptermittler: Prof Milan Lukas, PhD, MD, University Prague, Czech Republic
  • Hauptermittler: Prof Paolo Gionchetti, PhD, MD, Policlinico S. Orsola, Bologna, Italy

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2006

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2006

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Juli 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Juli 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. August 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

2. April 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. März 2012

Zuletzt verifiziert

1. März 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AP IBD 02-02

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