A szarvasmarhabél-alkáli foszfatáz biztonságossági/hatékonysági vizsgálata közepestől súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél

A gyulladásos bélbetegség (IBD) az emésztőrendszer nem specifikus, ismeretlen eredetű, krónikus gyulladásos rendellenességeinek egy csoportja. Az IBD két fő kategóriába sorolható: colitis ulcerosa és Crohn-betegség, mindkettőt a gyakori akut relapszusokra való hajlam jellemzi, amelyek a bélnyálkahártya-gát funkciójának pusztító krónikus károsodásához vezetnek. Míg a Crohn-betegség az egész emésztőrendszert érintheti, a fekélyes vastagbélgyulladást csak a vastagbél érintettsége jellemzi. A Crohn-betegség és a colitis ulcerosa esetén gyakran van szükség sebészeti beavatkozásra. Az eddigi terápiás beavatkozások túlnyomórészt az indukált lokális nyálkahártya- vagy szisztémás gyulladás csökkentésén alapulnak 5-ASA, kortikoszteroidok, ciklosporin vagy TNFα antitestek alkalmazásával.

Az IBD-ben az immunrendszert szorosan szabályozó gyulladáskeltő molekulák, gyulladásgátló molekulák és immunszabályozó sejtek közötti kényes egyensúly megbomlik, és ez krónikus, visszaeső gyulladást eredményez. A pro-inflammatorikus citokinek, például az IFN-gamma, az IL-1ß, az IL-6, az IL-8 és a TNFα szöveti és plazmakoncentrációja megemelkedik gyulladásos bélbetegségben, és korrelál az IBD aktivitásával.

Gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél keringő LPS-t és emelkedett AP-szintet is észleltek. Az endotoxin jelenléte valószínűleg a károsodott bélnyálkahártya következménye, ami fokozott LPS beáramláshoz vagy béltranszlokációhoz vezet, és a szisztémás gyulladásos választ okozza vagy súlyosbítja. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt megnövekedett AP-szinteket a bélből származó LPS beáramlásának szuboptimális méregtelenítése és a nem bélrendszeri szervek erre adott válasza okozhatja. Így azt javasolták, hogy a máj masszívan ürítse ki az alkalikus foszfatázt (gyors hatású májalkalikus foszfatáz), miután LPS-sel megsértették.

Az IBD szisztémás következményeit kiválthatja és/vagy jelentősen súlyosbíthatja az LPS beáramlása. Az LPS elleni javasolt normál természetes védekezési mechanizmus többek között magában foglalja az egyik foszfátcsoport lehasítását az LPS-ből endogén AP által. Ezért elképzelhető, hogy az aktív LPS mennyiségének csökkentése a bél lumenében exogén módon beadott AP hatására az LPS-beáramlás megfelelő relatív csökkenését eredményezi az alany keringésében, és ennek következtében gátolja az LPS-sel gyógyszeres szisztémás gyulladást. válasz. Ezenkívül a defoszforilált LPS csökkenti az LPS azon képességét, hogy aktiválja a TLR-4-et, ami csökkenti a nukleáris faktor κB aktivációját és csökkenti a helyi gyulladásos választ.

Az exogén módon beadott BIAP humán felhasználásra való klinikai potenciáljának vizsgálata érdekében biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját korábban állattoxikológiai vizsgálatokban, illetve az azt követő fázis I. és IIa. klinikai vizsgálatok során tanulmányozták. Ezeket a vizsgálatokat intravénásan beadott BIAP segítségével végezték. Ezeket a vizsgálatokat, valamint az állatfarmakológiai vizsgálatok és az emberi önkéntesekkel végzett orális AP-vel végzett kísérletek sikeres befejezését követően az exogén módon beadott orális AP fejlesztésének következő fázisa a vegyület tesztelése IBD-ben szenvedő betegek korlátozott populációján.