Исследование безопасности/эффективности бычьей кишечной щелочной фосфатазы у пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени тяжести

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это общий термин для группы неспецифических хронических воспалительных заболеваний пищеварительного тракта неизвестной этиологии. ВЗК можно разделить на две основные категории: язвенный колит и болезнь Крона, обе из которых характеризуются тенденцией к частым острым рецидивам, ведущим к разрушительному хроническому разрушению барьерной функции слизистой оболочки кишечника. В то время как болезнь Крона может поражать весь пищеварительный тракт, язвенный колит характеризуется поражением только толстой кишки. Хирургическое вмешательство часто требуется как при болезни Крона, так и при язвенном колите. Терапевтическое вмешательство на сегодняшний день преимущественно основано на уменьшении индуцированного локального воспаления слизистой оболочки или системного воспаления с помощью 5-АСК, кортикостероидов, циклоспорина или антител к ФНОα.

При ВЗК нарушается тонкий баланс между провоспалительными молекулами, противовоспалительными молекулами и иммунорегуляторными клетками, которые жестко регулируют иммунную систему, что приводит к хроническому рецидивирующему воспалению. Тканевые и плазменные концентрации провоспалительных цитокинов, таких как IFN-гамма, IL-1ß, IL-6, IL-8 и TNFα, повышены при воспалительном заболевании кишечника и коррелируют с активностью ВЗК.

У больных с воспалительными заболеваниями кишечника выявляют циркулирующие ЛПС, а также отмечают повышение уровня ЩФ. Присутствие эндотоксина, вероятно, является следствием повреждения слизистой оболочки кишечника, что приводит к увеличению притока липополисахарида или транслокации кишечника и вызывает или усугубляет системный воспалительный ответ. Повышенные уровни АД, наблюдаемые у этих пациентов, могут быть вызваны субоптимальной детоксикацией кишечного притока ЛПС и реакцией на него внекишечных органов. Таким образом, было высказано предположение, что печень массово выделяет щелочную фосфатазу (быстродействующую щелочную фосфатазу печени) после воздействия ЛПС.

Системные последствия ВЗК могут быть вызваны и/или значительно усугублены притоком ЛПС. Предлагаемый нормальный естественный механизм защиты от ЛПС включает, среди прочего, отщепление одной из фосфатных групп от ЛПС эндогенными АР. Таким образом, возможно, что снижение количества активного ЛПС в просвете кишечника за счет экзогенно введенного АП приведет к соответствующему относительному снижению притока ЛПС в кровоток субъекта и, как следствие, к ингибированию системного воспаления, вызванного ЛПС. отклик. Более того, дефосфорилированный ЛПС будет снижать способность ЛПС активировать TLR-4, что приводит к снижению активации ядерного фактора κB и уменьшению местной воспалительной реакции.

Для изучения клинического потенциала экзогенно вводимого BIAP для использования человеком его безопасность, переносимость и фармакокинетика ранее изучались в токсикологических исследованиях на животных и в последующих клинических испытаниях фазы I и IIa, соответственно. Эти исследования проводились с внутривенным введением BIAP. После этих исследований и успешного завершения фармакологических исследований на животных и исследования перорального АР на добровольцах следующим этапом разработки экзогенно вводимого перорального АР является тестирование соединения на ограниченной популяции пациентов с ВЗК.