Sikkerhet/effektivitetsstudie av bovin intestinal alkalisk fosfatase hos pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er en generell betegnelse for en gruppe uspesifikke, kroniske inflammatoriske lidelser i fordøyelseskanalen, av ukjent etiologi. IBD kan deles inn i to hovedkategorier: Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, begge karakterisert ved en tendens til hyppige akutte tilbakefall som fører til ødeleggende kronisk ødeleggelse av tarmslimhinnebarrierefunksjonen. Mens Crohns sykdom kan påvirke hele fordøyelseskanalen, kjennetegnes ulcerøs kolitt kun av koloninvolvering. Kirurgisk inngrep er ofte nødvendig både ved Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Terapeutisk intervensjon til dags dato er hovedsakelig basert på reduksjon av indusert lokal slimhinne- eller systemisk betennelse ved bruk av 5-ASA, kortikosteroider, ciklosporin eller TNFα-antistoffer.

Ved IBD blir den delikate balansen mellom pro-inflammatoriske molekyler, anti-inflammatoriske molekyler og immunregulerende celler, som tett regulerer immunsystemet, forstyrret og dette resulterer i kronisk, tilbakevendende betennelse. Vevs- og plasmakonsentrasjoner av pro-inflammatoriske cytokiner som IFN-gamma, IL-1ß, IL-6, IL-8 og TNFα er forhøyet ved inflammatorisk tarmsykdom og korrelerer med IBD-aktivitet.

Hos pasienter med inflammatoriske tarmsykdommer har sirkulerende LPS blitt oppdaget og økte AP-nivåer er også observert. Tilstedeværelsen av endotoksinet er sannsynligvis konsekvensen av at den skadede tarmslimhinnen fører til økt LPS-tilstrømning eller tarmtranslokasjon og forårsaker eller forverrer den systemiske inflammatoriske responsen. De økte AP-nivåene observert hos disse pasientene kan være forårsaket av den suboptimale avgiftningen av den tarmavledede tilstrømningen av LPS og en respons derav fra ikke-tarmorganer. Derfor har det blitt foreslått at leveren avgir alkalisk fosfatase (hurtigvirkende lever alkalisk fosfatase) massivt etter å ha blitt fornærmet med LPS.

Systemiske konsekvenser av IBD kan induseres og/eller forverres betydelig av tilstrømningen av LPS. Den foreslåtte normale naturlige forsvarsmekanismen mot LPS inkluderer blant annet spaltning av en av fosfatgruppene fra LPS av endogen AP. Det kan derfor tenkes at en reduksjon i mengden aktiv LPS i tarmlumen ved eksogent administrert AP vil resultere i en tilsvarende relativ reduksjon av LPS-tilstrømning i sirkulasjonen til et individ og, som en konsekvens, hemme LPS-medisinert systemisk inflammatorisk respons. Dessuten vil defosforylert LPS redusere evnen til LPS til å aktivere TLR-4, noe som resulterer i redusert nukleær faktor κB aktivering og en redusert lokal inflammatorisk respons.

For å undersøke det kliniske potensialet til eksogent administrert BIAP for menneskelig bruk, har dets sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk tidligere blitt studert i henholdsvis dyretoksikologiske studier og i påfølgende fase I og IIa kliniske studier. Disse studiene ble utført med intravenøst ​​administrert BIAP. Etter disse studiene og vellykket gjennomføring av dyrefarmakologistudier og en studie av frivillige mennesker med oral AP, er neste fase i utviklingen av eksogent administrert oral AP å teste forbindelsen i en begrenset populasjon av pasienter med IBD.