Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Immunogenität des bivalenten, abgetöteten, oralen Cholera-Impfstoffs bei Erwachsenen und Kindern

Die Bereitstellung von sauberem Wasser und Lebensmitteln, die Einrichtung angemessener sanitärer Einrichtungen und die Umsetzung persönlicher und gemeinschaftlicher Hygienemaßnahmen sind die wichtigsten Interventionen der öffentlichen Gesundheit gegen Cholera. Diese Maßnahmen können in den meisten Cholera-Endemiegebieten in naher Zukunft nicht vollständig umgesetzt werden. Verbesserungen der Wasser- und Sanitärversorgung erfordern erhebliche langfristige Investitionen, das Engagement der lokalen Regierung und die Umsetzung dauert oft Jahre. In der Zwischenzeit wäre ein sicherer, wirksamer und erschwinglicher Impfstoff ein nützliches Instrument zur Cholera-Prävention und -Bekämpfung.

In den letzten zehn Jahren wurden beträchtliche Fortschritte bei der Entwicklung oraler Impfstoffe der neuen Generation gegen Cholera erzielt. Diese wurden bereits in einigen Ländern zugelassen und werden nun für eine breitere Anwendung im öffentlichen Gesundheitswesen in Betracht gezogen. Die Cholera-Impfung wird jetzt für Reisende in Hochrisikogebiete, Flüchtlingslager und zur Bekämpfung von Ausbrüchen empfohlen. Darüber hinaus kann ein erweiterter Einsatz von Cholera-Impfstoffen für Endemiegebiete empfohlen werden, in denen eine steigende Nachfrage sowohl von Bevölkerungsgruppen mit niedrigem als auch von mittlerem Einkommen besteht.

Ab Mitte der 1980er Jahre entwickelten und produzierten vietnamesische Wissenschaftler am Nationalen Institut für Hygiene und Epidemiologie (NIHE) in Hanoi nach dem Technologietransfer von Prof. Jan Holmgren einen oralen, abgetöteten Cholera-Impfstoff für die öffentlichen Gesundheitsprogramme des Landes. Ein Zweidosen-Regime eines monovalenten (Anti-O1)-Cholera-Impfstoffs der ersten Generation, der für 0,10 US-Dollar pro Dosis hergestellt wurde, wurde in Hue, Vietnam, einem Feldversuch unterzogen. Die Studie war nicht formal randomisiert: Der Impfstoff wurde auf der Grundlage eines systematischen Zuordnungsschemas zugewiesen und die Kontrollgruppe erhielt kein Placebo. Die berechnete Wirksamkeit gegen El Tor Cholera betrug 66 % bei vollständig immunisierten Erwachsenen und Kindern. Der Schutz gegen Nicht-Cholera wurde bewertet, und es wurde nichts gefunden, was auf ein unvoreingenommenes Studiendesign hindeutet. Anschließend wurden dem vietnamesischen Impfstoff aufgrund des Auftretens der neuen Form der durch diese Serogruppe verursachten epidemischen Cholera abgetötete 0139-Ganzzellen zugesetzt. Eine Studie ergab, dass der bivalente Impfstoff bei Erwachsenen und Kindern ab einem Jahr sicher und immunogen ist.

Der vietnamesische Impfstoff hat gegenüber dem schwedischen Impfstoff mehrere deutliche Vorteile. Der vietnamesische Impfstoff verleiht jüngeren Kindern Schutz vor dem El-Tor-Biotyp. Und der Preis von 0,10 US-Dollar pro Dosis ist für öffentliche Gesundheitsprogramme in Entwicklungsländern machbar, während der schwedische Impfstoff unerschwinglich teuer ist. Schließlich kann es ohne Puffer verabreicht werden, während der schwedische Impfstoff einen Puffer und strengere Anforderungen an die Kühlkette erfordert.

Seit der Zulassung des oralen Cholera-Impfstoffs in Vietnam wurden mehr als 9 Millionen Impfdosen verabreicht, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. Der Impfstoff wird gemäß den empfohlenen Richtlinien bei der Company for Vaccine and Biological Production No. 1 (VABIOTECH) in Hanoi hergestellt. VABIOTECH arbeitet an der WHO-Zertifizierung für gute Herstellungspraktiken (GMP), die sie in den nächsten Jahren erhalten möchten. Gleichzeitig haben das IVI und VABIOTECH daran gearbeitet, den vietnamesischen Impfstoff für den weltweiten Einsatz zu internationalisieren. Um den Anforderungen der WHO zu entsprechen, wurde der Impfstoff neu formuliert.

Phase-II-Studien mit diesem neu formulierten oralen Choleraimpfstoff wurden in SonLa, Vietnam, und Kalkutta, Indien, durchgeführt, wo der Impfstoff als sicher befunden wurde und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit dem Impfstoff in Verbindung gebracht wurden. Der Impfstoff löste bei den Geimpften signifikante vibriozide Antikörperreaktionen aus. In SonLa wurden 90 % der erwachsenen Empfänger nach Erhalt von zwei Dosen des Impfstoffs zu V. cholerae O1 serokonvertiert. In Kalkutta entwickelten 53 % der Erwachsenen und 80 % der Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren einen 4-fachen und stärkeren Anstieg von vibrioziden Antikörpern gegen V. cholerae O1. Daten aus Vietnam und Indien deuten darauf hin, dass die vibrioziden Reaktionen nach 2 Dosen des Impfstoffs im Vergleich zu früheren Formulierungen stärker ausgeprägt sind. Es wurde vermutet, dass diese Reaktion mit dem höheren Lipopolysaccharidgehalt des Impfstoffs korrelieren könnte, was auf Änderungen in seiner Standardisierung zurückzuführen ist.

Eine Phase-III-Studie mit diesem Impfstoff wird derzeit in den Stationen 29, 30 und 33 von Kalkutta, Indien, durchgeführt. Da diese Studie noch läuft, wurden Daten zu unerwünschten Ereignissen noch nicht analysiert. Bisher wurde dem Impfstoff noch keine schwerwiegende Nebenwirkung direkt zugeschrieben. Die Überwachung in diesen Bereichen wird fortgesetzt, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu bestimmen.

Durch eine vom IVI ausgehandelte Vereinbarung produzierte VABIOTECH den neuformulierten bivalenten Impfstoff in großen Mengen unter Qualitätsbedingungen, die vom IVI überwacht werden. Shantha Biotechnics of India füllte und beendete den Großteil und erhielt die behördliche Genehmigung für die Verwendung des Impfstoffs in Phase-II- und -III-Studien in Indien. Im Gegenzug wurde die Technologie für die zukünftige Produktion des oralen abgetöteten bivalenten Cholera-Impfstoffs an Shantha Biotechnics übertragen.