Bortezomib, Dexamethason und Rituximab bei unbehandelter Waldenströms-Makroglobulinämie (BDR-WM)

Titel: Phase-II-Studie zur Kombination von Bortezomib (VELCADE, PS-341), Dexamethason und Rituximab (MabThera) (BDR) bei Patienten mit zuvor unbehandelter Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM).

Ziele:

Das primäre Ziel dieser Studie ist:

• Bestimmung der Ansprechrate [kombiniertes vollständiges Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR) + minimales Ansprechen (MR)] nach der Behandlung mit BDR bei Patienten mit zuvor unbehandeltem MW.

Nebenziele sind:

• Zur Bestimmung der Zeit bis zur Progression nach der Behandlung mit BDR.
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von BDR bei Patienten mit MW.

Patientenpopulation:

Patienten mit zuvor unbehandeltem MW, die eine Behandlungsindikation haben, sind Kandidaten für die Studie.

Spezifische Ein- und Ausschlusskriterien sind im Protokoll aufgeführt.

Anzahl der Patienten:

In diese multizentrische Studie sollen 61 Patienten aufgenommen werden. Diese Studie wird in Zentren durchgeführt, die am European Myeloma Network teilnehmen.

Design und Methodik der Studie Dies ist eine multizentrische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination BDR. BDR wird Patienten mit MW in einem 21-tägigen Behandlungszyklus gefolgt von vier 35-tägigen Behandlungszyklen verabreicht. Bortezomib wird als iv-Push über 3 bis 5 Sekunden in einer Dosis von 1,3 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von Zyklus 1 verabreicht. In den Zyklen 2-5 wird Bortezomib in einer Dosis von 1,6 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes Zyklus verabreicht. Nur in den Zyklen 2 und 5 werden nach der Verabreichung von Bortezomib Dexamethason 40 mg iv und Rituximab 375 mg/m2 iv verabreicht. Es werden insgesamt 8 Rituximab-Infusionen verabreicht. Anschließend werden Patienten, die als CR, PR, MR oder SD eingestuft wurden, ohne Behandlung weiterverfolgt, bis es Anzeichen für eine fortschreitende Erkrankung gibt.

Ein Screening-Besuch wird innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn durchgeführt (Basis ist Tag 1, Zyklus 1, vor der Verabreichung des Studienmedikaments). Bei diesem Besuch wird eine Anamnese erhoben und eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt, einschließlich Vitalfunktionen, Größe, Gewicht und ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm. Ein neurologischer Fragebogen wird ebenfalls ausgefüllt. Es werden Krankheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich Leistungsstatus, Knochenmarkaspirat und -biopsie, Beta2-Mikroglobulin, Serumproteinelektrophorese mit Quantifizierung von Immunglobulinen und Immunfixationsstudien, CT-Scans von Brust, Bauch und Becken. Klinische Labortests einschließlich eines vollständigen Blutbildes plus Differential, Elektrolyte, Harnstoff, Kreatinin, Gesamtbilirubin, SGOT (ALT), SGPT (AST), LDH, Gesamtprotein und Albumin. Patienten, die die beim Screening-Besuch festgestellten Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, werden in die Studie aufgenommen und beginnen mit der Behandlung mit dem Studienmedikament. Die Patienten werden nach jedem Zyklus mit einer Serumprotein-Elektrophorese untersucht, um ihr Ansprechen auf die Therapie zu bestimmen. Wenn die Patienten am Ende jedes Zyklus ein Ansprechen zeigen oder eine stabile Erkrankung aufweisen, werden sie weiterhin behandelt. Wenn der Patient am Ende jedes Zyklus Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung zeigt, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen. Modifizierte Ansprechkriterien, die auf dem Dritten Internationalen Workshop zur Waldenstrom-Makroglobulinämie aktualisiert wurden, werden zur Beurteilung des Ansprechens, der stabilen Erkrankung (SD) und der fortschreitenden Erkrankung (PD) in dieser Studie verwendet. Änderungen der monoklonalen Proteinkonzentration im Serum werden eher anhand der Serumprotein-Elektrophorese als anhand der nephelometrischen Messung der Serum-Immunglobuline bestimmt. Die Patienten erhalten fünf Therapiezyklen. Anschließend wird dringend empfohlen, den Patienten Blutstammzellen zu entnehmen

Am Ende jedes Zyklus werden bei den Patienten Tests durchgeführt, um die Toxizität und Wirksamkeit zu beurteilen. Ein gezielter Fragebogen für neurologische Toxizitäten, eine Überprüfung der Begleitmedikation und anderer unterstützender Therapien, einschließlich Wachstumsfaktoren und Transfusionen, wird ebenfalls durchgeführt. Drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und danach alle drei Monate für 2 Jahre müssen die Patienten an Nachsorgeuntersuchungen teilnehmen. Bei diesen Besuchen wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt und der Karnofsky-Leistungsstatus beurteilt. Die Patienten müssen einen neurologischen Fragebogen ausfüllen, sich Tests zur Krankheitsbeurteilung unterziehen, einschließlich Serum- und Proteinelektrophorese mit Quantifizierung von Immunglobulinen und Immunfixationsstudien, Beta2-Mikroglobulin, Knochenmarkaspirat und Biopsie (nur wenn sich der Patient in einer vollständigen Remission befindet), CT-Scannen von Brustkorb, Abdomen und Becken (nur wenn der Patient bei Ausgangsscans Anzeichen einer MW-Erkrankung hatte). Serum- und Proteinelektrophorese mit Quantifizierung von Immunglobulinen und Immunfixationsstudien müssen > 6 Wochen wiederholt werden, wenn ein Patient ein vollständiges Ansprechen erreicht. Bei den Nachuntersuchungen der Studie wird auch ein vollständiges Blutbild plus Differenzialblutbild, Elektrolyte, Harnstoff, Kreatinin, Gesamtbilirubin, SGOT erhoben.