Bortezomib, dexametasona y rituximab en la macroglobulinemia de Waldenstrom no tratada (BDR-WM)

Título: Estudio de fase II de combinación de bortezomib (VELCADE, PS-341), dexametasona y rituximab (MabThera) (BDR) en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) no tratada previamente.

Objetivos:

El objetivo principal de este estudio es:

• Determinar la tasa de respuesta [respuesta completa combinada (RC) + respuesta parcial (RP) + respuesta mínima (MR)] después del tratamiento con BDR en pacientes con WM no tratados previamente.

Los objetivos secundarios son:

• Determinar el tiempo hasta la progresión después del tratamiento con BDR.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BDR en pacientes con WM.

Poblacion de pacientes:

Los pacientes con WM no tratada previamente que tienen una indicación para el tratamiento son candidatos para el estudio.

Los criterios específicos de inclusión y exclusión se detallan en el protocolo.

Número de pacientes:

Sesenta y un pacientes se incluirán en este estudio multicéntrico. Este estudio se llevará a cabo en los centros que participan en la Red Europea de Mieloma.

Diseño y metodología del estudio Este es un estudio multicéntrico de Fase II diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de BDR. BDR se administrará en un ciclo de tratamiento de 21 días seguido de cuatro ciclos de tratamiento de 35 días a pacientes con WM. Bortezomib se administrará como un empujón intravenoso durante 3 a 5 segundos a una dosis de 1,3 mg/m2/día los días 1, 4, 8 y 11 del ciclo 1. En los ciclos 2-5 se administrará bortezomib a dosis de 1,6mg/m2/día los días 1,8,15 y 22 de cada ciclo. Únicamente en los ciclos 2 y 5, tras la administración de Bortezomib, se administrará dexametasona 40 mg iv y Rituximab 375 mg/m2 iv. Se administrarán un total de 8 infusiones de rituximab. Posteriormente, los pacientes calificados como CR, PR, MR o SD serán seguidos sin ningún tratamiento hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad.

Se realizará una visita de selección dentro de los 28 días anteriores a la línea de base (siendo la línea de base el Día 1, Ciclo 1, antes de la administración del fármaco del estudio). En esta visita, se obtendrá un historial médico y se realizará un examen físico completo que incluye signos vitales, altura, peso y un electrocardiograma de 12 derivaciones. También se completará un cuestionario neurológico. Se realizarán evaluaciones de la enfermedad, incluido el estado funcional, aspirado y biopsia de médula ósea, Beta2-microglobulina, electroforesis de proteínas séricas con cuantificación de inmunoglobulinas y estudios de inmunofijación, tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis. Exámenes de laboratorio clínico que incluyen hemograma completo más diferencial, electrolitos, urea, creatinina, bilirrubina total, SGOT (ALT), SGPT (AST), LDH, proteínas totales y albúmina. Los pacientes que cumplan con los requisitos de elegibilidad evaluados en la visita de selección se inscribirán en el estudio y comenzarán el tratamiento con el fármaco del estudio. Los pacientes serán evaluados después de cada ciclo con electroforesis de proteínas séricas para determinar su respuesta a la terapia. Si los pacientes muestran una respuesta o tienen una enfermedad estable al final de cada ciclo, continuarán recibiendo la terapia. Si el paciente demuestra evidencia de enfermedad progresiva al final de cada ciclo, se retirará al paciente del estudio. Los criterios de respuesta modificados actualizados en el Tercer Taller Internacional sobre macroglobulinemia de Waldenstrom se utilizarán para evaluar la respuesta, la enfermedad estable (SD) y la enfermedad progresiva (EP) en este estudio. Los cambios en la concentración de proteína monoclonal sérica se evaluarán a partir de la electroforesis de proteínas séricas en lugar de la medición nefelométrica de las inmunoglobulinas séricas. Los pacientes recibirán cinco ciclos de terapia. Posteriormente, se recomienda encarecidamente que se recolecten células madre sanguíneas de los pacientes.

Al final de cada ciclo, se realizarán pruebas a los pacientes para evaluar la toxicidad y la eficacia. También se realizará un cuestionario dirigido a toxicidades neurológicas, revisión de medicamentos concomitantes y otras terapias de apoyo, incluidos factores de crecimiento y transfusiones. Tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio y, a partir de entonces, cada tres meses durante 2 años, los pacientes deben asistir a las visitas de seguimiento del estudio. En estas visitas, se realizará un examen físico y se evaluará el estado funcional de Karnofsky. A los pacientes se les completará un cuestionario neurológico, se les realizarán pruebas para la evaluación de la enfermedad que incluyen electroforesis de suero y proteínas con cuantificación de inmunoglobulinas y estudios de inmunofijación, Beta2-microglobulina, aspirado y biopsia de médula ósea (solo si el paciente está en remisión completa), tomografía computarizada de el tórax, el abdomen y la pelvis (solo si el paciente tenía evidencia de enfermedad de WM en las exploraciones iniciales). La electroforesis de suero y proteínas con cuantificación de inmunoglobulinas y estudios de inmunofijación debe repetirse > 6 semanas si el paciente logra una respuesta completa. En las visitas de seguimiento del estudio, también se obtendrá un hemograma completo más diferencial, electrolitos, urea, creatinina, bilirrubina total, SGOT.