Bortezomib, Dexamethason a Rituximab u neléčené Waldenstroms makroglobulinémie (BDR-WM)

Název: Studie fáze II kombinace bortezomibu (VELCADE, PS-341), dexamethasonu a rituximabu (MabThera) (BDR) u pacientů s dříve neléčenou Waldenstromovou makroglobulinémií (WM).

Cíle:

Primárním cílem této studie je:

• Stanovit míru odpovědi [kombinovaná kompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR) + minimální odpověď (MR)] po léčbě BDR u pacientů s dříve neléčenou WM.

Sekundární cíle jsou:

• Stanovení doby do progrese po léčbě BDR.
• Posoudit bezpečnost a snášenlivost BDR u pacientů s WM.

Populace pacientů:

Do studie jsou kandidáti pacienti s dříve neléčeným WM, kteří mají indikaci k léčbě.

Specifická kritéria pro zařazení a vyloučení jsou podrobně popsána v protokolu.

Počet pacientů:

Do této multicentrické studie má být zařazeno 61 pacientů. Tato studie bude provedena v centrech zapojených do Evropské myelomové sítě.

Návrh studie a metodika Toto je multicentrická studie fáze II navržená k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti kombinované BDR. BDR bude podáván v jednom 21denním léčebném cyklu následovaném čtyřmi 35denními léčebnými cykly pacientům s WM. Bortezomib bude podáván jako iv push po dobu 3 až 5 sekund v dávce 1,3 mg/m2/den ve dnech 1, 4, 8 a 11 cyklu 1. V cyklech 2-5 bude bortezomib podáván v dávce 1,6 mg/m2/den ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého cyklu. Pouze v cyklech 2 a 5 bude po podání bortezomibu podán dexamethason 40 mg iv a Rituximab 375 mg/m2 iv. Celkem bude podáno 8 infuzí rituximabu. Následně budou pacienti hodnoceni jako CR, PR, MR nebo SD sledováni bez jakékoli léčby, dokud se neprokáže progresivní onemocnění.

Screeningová návštěva bude provedena během 28 dnů před výchozí hodnotou (základní stav je den 1, cyklus 1, před podáním studovaného léčiva). Při této návštěvě bude získána anamnéza a bude provedeno kompletní fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí, výšky, hmotnosti a 12svodového elektrokardiogramu. Vyplní se také neurologický dotazník. Bude provedeno hodnocení onemocnění, včetně stavu výkonnosti, aspirátu a biopsie kostní dřeně, Beta2-mikroglobulinu, elektroforézy sérových proteinů s kvantifikací imunoglobulinů a imunofixačních studií, CT skenování hrudníku, břicha a pánve. Klinické laboratorní testy včetně kompletního krevního obrazu plus diferenciálu, elektrolytů, močoviny, kreatininu, celkového bilirubinu, SGOT (ALT), SGPT (AST), LDH, celkového proteinu a albuminu. Pacienti, kteří splňují požadavky na způsobilost podle hodnocení při screeningové návštěvě, budou zařazeni do studie a zahájí léčbu studovaným lékem. Pacienti budou po každém cyklu hodnoceni elektroforézou sérových proteinů, aby se určila jejich odpověď na terapii. Pokud pacienti na konci každého cyklu vykazují odpověď nebo mají stabilní onemocnění, budou pokračovat v léčbě. Pokud pacient prokáže známky progresivního onemocnění na konci každého cyklu, bude vyřazen ze studie. Modifikovaná kritéria odezvy aktualizovaná na třetím mezinárodním workshopu o Waldenstromově makroglobulinémii budou v této studii použita k posouzení odezvy, stabilního onemocnění (SD) a progresivního onemocnění (PD). Změny koncentrace monoklonálních proteinů v séru budou posuzovány z elektroforézy sérových proteinů spíše než z nefelometrického měření sérových imunoglobulinů. Pacienti dostanou pět cyklů terapie. Následně se důrazně doporučuje, aby byly pacientům odebrány krevní kmenové buňky

Na konci každého cyklu se u pacientů provede testování za účelem posouzení toxicity a účinnosti. Bude také proveden řízený dotazník pro neurologickou toxicitu, přezkoumání souběžně podávaných léků a dalších podpůrných terapií, včetně růstových faktorů a transfuzí. Tři měsíce po poslední dávce studovaného léku a poté každé tři měsíce po dobu 2 let mají pacienti navštěvovat následné studijní návštěvy. Při těchto návštěvách bude provedeno fyzické vyšetření a posouzen stav Karnofského výkonnosti. Pacienti budou mít vyplněný neurologický dotazník, budou mít testy pro hodnocení onemocnění včetně elektroforézy séra a proteinů s kvantifikací imunoglobulinů a imunofixačních studií, Beta2-mikroglobulinu, aspirátu kostní dřeně a biopsie (pouze pokud je pacient v kompletní remisi), CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve (pouze v případě, že pacient měl známky onemocnění WM na výchozích skenech). Elektroforéza séra a proteinu s kvantifikací imunoglobulinů a imunofixační studie se musí opakovat po > 6 týdnech, pokud pacient dosáhne úplné odpovědi. Při následných studijních návštěvách bude také získán kompletní krevní obraz plus diferenciál, elektrolyty, močovina, kreatinin, celkový bilirubin, SGOT.