Bortézomib, dexaméthasone et rituximab dans la macroglobulinémie de Waldenström non traitée (BDR-WM)

Titre : Étude de phase II sur l'association bortézomib (VELCADE, PS-341), dexaméthasone et rituximab (MabThera) (BDR) chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) non traitée auparavant.

Objectifs:

L'objectif premier de cette étude est :

• Déterminer le taux de réponse [la réponse complète (RC) combinée + la réponse partielle (RP) + la réponse minimale (MR)] après le traitement par BDR chez les patients atteints de MW non traitée auparavant.

Les objectifs secondaires sont :

• Déterminer le temps jusqu'à la progression après un traitement par BDR.
• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BDR chez les patients MW.

Population de patients :

Les patients avec une MW non traitée antérieurement qui ont une indication de traitement sont des candidats pour l'étude.

Les critères spécifiques d'inclusion et d'exclusion sont détaillés dans le protocole.

Nombre de malades :

Soixante et un patients doivent être inclus dans cette étude multicentrique. Cette étude sera menée au sein des centres participant au Réseau Européen Myélome.

Conception et méthodologie de l'étude Il s'agit d'une étude multicentrique de phase II conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'association BDR. Le BDR sera administré en un cycle de traitement de 21 jours suivi de quatre cycles de traitement de 35 jours aux patients MW. Le bortézomib sera administré en injection intraveineuse de 3 à 5 secondes à une dose de 1,3 mg/m2/jour les jours 1, 4, 8 et 11 du cycle 1. Aux cycles 2 à 5, le bortézomib sera administré à une dose de 1,6 mg/m2/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Uniquement aux cycles 2 et 5, après l'administration de Bortézomib, la dexaméthasone 40 mg iv et le Rituximab 375 mg/m2 iv seront administrés. Au total, 8 perfusions de rituximab seront administrées. Par la suite, les patients classés CR, PR, MR ou SD seront suivis sans aucun traitement jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie.

Une visite de dépistage sera effectuée dans les 28 jours précédant la consultation de référence (la consultation de référence étant le jour 1, cycle 1, avant l'administration du médicament à l'étude). Lors de cette visite, un historique médical sera obtenu et un examen physique complet sera effectué, y compris les signes vitaux, la taille, le poids et un électrocardiogramme à 12 dérivations. Un questionnaire neurologique sera également rempli. Des évaluations de la maladie seront effectuées, y compris l'état de performance, l'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse, la bêta2-microglobuline, l'électrophorèse des protéines sériques avec quantification des immunoglobulines et les études d'immunofixation, la tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin. Tests de laboratoire clinique comprenant une formule sanguine complète plus différentielle, électrolytes, urée, créatinine, bilirubine totale, SGOT (ALT), SGPT (AST), LDH, protéines totales et albumine. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité tels qu'évalués lors de la visite de dépistage seront inscrits à l'étude et commenceront le traitement médicamenteux de l'étude. Les patients seront évalués après chaque cycle avec une électrophorèse des protéines sériques pour déterminer leur réponse au traitement. Si les patients présentent une réponse ou une maladie stable à la fin de chaque cycle, ils continueront à recevoir le traitement. Si le patient présente des signes de progression de la maladie à la fin de chaque cycle, il sera retiré de l'étude. Les critères de réponse modifiés mis à jour lors du troisième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström seront utilisés pour évaluer la réponse, la maladie stable (SD) et la maladie progressive (PD) dans cette étude. Les modifications de la concentration en protéines monoclonales sériques seront évaluées à partir de l'électrophorèse des protéines sériques plutôt qu'à partir de la mesure néphélométrique des immunoglobulines sériques. Les patients recevront cinq cycles de traitement. Par la suite, il est fortement conseillé de prélever des cellules souches sanguines chez les patients

À la fin de chaque cycle, les patients subiront des tests pour évaluer la toxicité et l'efficacité. Un questionnaire dirigé pour les toxicités neurologiques, l'examen des médicaments concomitants et d'autres thérapies de soutien, y compris les facteurs de croissance et les transfusions seront également effectués. Trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude, et tous les trois mois par la suite pendant 2 ans, les patients doivent assister à des visites d'étude de suivi. Lors de ces visites, un examen physique sera effectué et le statut de performance de Karnofsky évalué. Les patients devront remplir un questionnaire neurologique, subir des tests d'évaluation de la maladie, notamment une électrophorèse sérique et protéique avec quantification des immunoglobulines et des études d'immunofixation, la bêta2-microglobuline, l'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse (uniquement si le patient est en rémission complète), la tomodensitométrie de la poitrine, l'abdomen et le bassin (uniquement si le patient présentait des signes de maladie MW sur les scanners de base). L'électrophorèse sérique et protéique avec quantification des immunoglobulines et les études d'immunofixation doivent être répétées > 6 semaines si un patient obtient une réponse complète. Lors des visites d'étude de suivi, une numération globulaire complète plus un différentiel, des électrolytes, de l'urée, de la créatinine, de la bilirubine totale, SGOT, seront également obtenus.