Panobinostat und Epirubicin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten bösartigen soliden Tumoren
Eine Phase-I-Studie mit Panobinostat (LBH589) und Epirubicin bei Patienten mit malignen soliden Tumoren
BEGRÜNDUNG: Panobinostat kann das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Medikamente, die in der Chemotherapie verwendet werden, wie Epirubicin, wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Tumorzellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder sie daran hindern, sich zu teilen. Die Verabreichung von Panobinostat zusammen mit Epirubicin kann mehr Tumorzellen abtöten.
ZWECK: Diese Phase-I-Studie untersucht die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Panobinostat bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epirubicin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten bösartigen soliden Tumoren.
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
Primär
- Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit, maximal tolerierten Dosis (MTD) und empfohlenen Phase-II-Dosis von Panobinostat bei Verabreichung mit Epirubicinhydrochlorid bei Patienten mit metastasierten bösartigen soliden Tumoren.
Sekundär
- Bestimmung der Korrelation zwischen dem pharmakokinetischen Profil der Wirkstoffspiegel von Panobinostat und der pharmakodynamischen Wirkung von Panobinostat auf die Histonacetylierung in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs).
- Bestimmung der Wirkung von Panobinostat auf Histonacetylierung und Chromatin-Umbauproteine (HP-1, DNMT-1, SMC1-5, Topo II).
- Bestimmung der Relevanz der HDAC1-, HDAC2-, HDAC3- und HDAC6-Expression in PBMCs als pharmakologischer Marker und in biopsierten Tumoren als prädiktiver Marker für das Ansprechen bei Patienten, die mit der MTD behandelt wurden.
- Zur Dokumentation jeglicher objektiver Reaktion bei diesen Patienten.
ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Panobinostat.
Die Patienten erhalten an den Tagen 1, 3 und 5 oral Panobinostat und an Tag 5 Epirubicinhydrochlorid i.v.
Den Patienten werden zu Studienbeginn und regelmäßig während Kurs 1 Blutproben für pharmakokinetische Studien mit Panobinostat entnommen. Bei Patienten, die in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen wurden, werden zu Studienbeginn und am Tag 5 von Kurs 1 (nach der Panobinostat-Infusion) auch Tumorgewebeproben durch Feinnadelaspiration entnommen. Blut- und Gewebeproben werden durch Immunfluoreszenz und Western-Blotting auf Histonacetylierung, Chromatin-Umbaugene und -proteine (HP-1, DNMT-1, SMC1-5, Topo II) und HDAC-Enzymexpression analysiert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143-1711
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
KRANKHEITSMERKMALE:
Zytologisch oder histologisch bestätigter maligner solider Tumor, für den es keine kurative Therapie gibt
- Metastatische Krankheit
- Messbare oder auswertbare Erkrankung (d. h. erhöhtes CA-125 oder erhöhtes PSA bei Patientinnen mit Eierstockkrebs bzw. Prostatakrebs)
- Biopsiefähige Krankheit UND Patient, der bereit ist, sich Biopsien zu unterziehen (nur für Patienten, die in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen wurden)
Keine unkontrollierten ZNS-Metastasen
- Stabile ZNS-Metastasen zulässig, vorausgesetzt, der Patient wurde einer vollständigen chirurgischen Resektion, einer Gammamesser-Strahlentherapie (bei isolierten Läsionen) oder einer Ganzhirn-Strahlentherapie unterzogen UND die Metastasierung ist seit ≥ 6 Wochen stabil
PATIENTENMERKMALE:
- ECOG-Leistungsstatus 0-2
- Leukozyten > 3.000/mm³
- ANC > 1.500/mm³
- Hämoglobin > 9,0 g/dL (Erythrozytentransfusion erlaubt)
- Thrombozytenzahl > 100.000/mm³
- AST/ALT ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Serumbilirubin ≤ 1,3-fache ULN
- Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei 24-Stunden-Urinsammlung
- Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ Untergrenze des Normalwerts
- Serumkalium ≥ 4,0 mEq/L (Ergänzung erlaubt)
- Serummagnesium normal (Ergänzung erlaubt)
- Serumnatrium ≥ 130 mEq/L
- Serumalbumin ≥ 3 g/dl
- Erhöhte alkalische Phosphatase oder Gamma-Glutamyl-Transferase aufgrund von Knochenmetastasen oder Lebermetastasen zulässig
- Nicht schwanger oder stillend
- Schwangerschaftstest negativ
- Fruchtbare Patientinnen müssen während und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode mit zwei Methoden (einschließlich Barriere) anwenden
- QTc < 460 ms
- Kein Hinweis auf eine signifikante aktive Infektion (z. B. Lungenentzündung, Zellulitis oder Wundabszess)
Keine Beeinträchtigung der Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:
- Kompletter Linksschenkelblock oder Einsatz eines permanenten Herzschrittmachers
- Angeborenes Long-QT-Syndrom
- Vorgeschichte oder Vorhandensein von ventrikulären Tachyarrhythmien
- Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
- QTcF > 470 ms im Screening-EKG
- Rechtsschenkelblock plus linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
- Vorhofflimmern (ventrikuläre Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute)
- Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
- dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III-IV der New York Heart Association
- LVEF < 50 % auf Basislinie MUGA oder ECHO
- Keine Vorgeschichte von Anfällen
VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:
- Keine vorherige kumulative Anthrazyklin-Dosis > 300 mg/m² Doxorubicin-Hydrochlorid oder > 480 mg/m² Epirubicin-Hydrochlorid
- Mehr als 5 Tage seit vorheriger Valproinsäure
- Mehr als 3 Wochen seit vorheriger und keine andere gleichzeitige Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Krebstherapie für die Grunderkrankung
- Keine anderen gleichzeitigen HDAC-Hemmer
- Keine gleichzeitigen Medikamente, die Torsade de Pointes induzieren oder QTc-Verlängerung verursachen können
- Keine andere gleichzeitige Prüf- oder Krebstherapie
- Keine gleichzeitige CYP3A4-Hemmer (einschließlich Grapefruit oder Grapefruitsaft) und/oder CYP3A4-Induktoren
- Keine gleichzeitige antiarrhythmische Therapie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung mit Panobinostat und Epirubicin
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Ansprechen gemäß RECIST-Kriterien
Zeitfenster: 30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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Progression gemäß RECIST-Kriterien
Zeitfenster: 30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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Unerwünschte Ereignisse und andere Symptome gemäß NCI CTCAE v3.0
Zeitfenster: 30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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30 nach Ende der Studie Medikament geschätzt auf ~24 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Pamela N. Munster, MD, University of California, San Francisco
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- CDR0000639080
- UCSF-09991
- NOVARTIS-CLBH589C
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