Panobinostat e Epirrubicina no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Malignos Metastáticos
Um estudo de Fase I de Panobinostat (LBH589) e Epirrubicina em pacientes com tumores malignos sólidos
JUSTIFICAÇÃO: Panobinostat pode interromper o crescimento de células tumorais bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. Drogas usadas na quimioterapia, como a epirrubicina, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células tumorais, seja matando as células ou impedindo que elas se dividam. Administrar panobinostat juntamente com epirrubicina pode matar mais células tumorais.
OBJETIVO: Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de panobinostat quando administrado em conjunto com epirrubicina no tratamento de pacientes com tumores sólidos malignos metastáticos.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar a segurança, tolerabilidade, dose máxima tolerada (MTD) e dose recomendada de fase II de panobinostat quando administrado com cloridrato de epirrubicina em pacientes com tumores sólidos malignos metastáticos.
Secundário
- Determinar a correlação entre o perfil farmacocinético dos níveis da droga panobinostat e o efeito farmacodinâmico do panobinostat na acetilação de histonas em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs).
- Determinar o efeito do panobinostat na acetilação das histonas e nas proteínas de remodelação da cromatina (HP-1, DNMT-1, SMC1-5, Topo II).
- Determinar a relevância da expressão de HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC6 em PBMCs como um marcador farmacológico e em tumores biopsiados como um marcador preditivo para resposta em pacientes tratados no MTD.
- Documentar qualquer resposta objetiva nesses pacientes.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de panobinostat.
Os pacientes recebem panobinostat oral nos dias 1, 3 e 5 e cloridrato de epirrubicina IV no dia 5. O tratamento é repetido a cada 21 dias por até 10 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os pacientes são submetidos à coleta de amostras de sangue no início e periodicamente durante o curso 1 para estudos farmacocinéticos do panobinostat. Os pacientes inscritos na coorte de expansão de dose também são submetidos à coleta de amostras de tecido tumoral por aspiração com agulha fina no início e no dia 5 do ciclo 1 (após a infusão de panobinostat). Amostras de sangue e tecido são analisadas para acetilação de histonas, genes e proteínas de remodelação da cromatina (HP-1, DNMT-1, SMC1-5, Topo II) e expressão da enzima HDAC por imunofluorescência e western blotting.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143-1711
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Malignidade de tumor sólido confirmada citologicamente ou histologicamente para a qual não existe terapia curativa
- doença metastática
- Doença mensurável ou avaliável (ou seja, CA-125 elevado ou PSA elevado para pacientes com câncer de ovário ou câncer de próstata, respectivamente)
- Doença passível de biópsia E paciente disposto a se submeter a biópsias (somente para pacientes inscritos na coorte de expansão de dose)
Nenhuma metástase descontrolada do SNC
- Metástase estável do SNC permitida desde que o paciente tenha sido submetido a ressecção cirúrgica completa, radioterapia com faca gama (para lesões isoladas) ou radioterapia cerebral total E a metástase tenha sido estável por ≥ 6 semanas
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Status de desempenho ECOG 0-2
- WBC > 3.000/mm³
- ANC > 1.500/mm³
- Hemoglobina > 9,0 g/dL (transfusão de hemácias permitida)
- Contagem de plaquetas > 100.000/mm³
- AST/ALT ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
- Bilirrubina sérica ≤ 1,3 vezes LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por coleta de urina de 24 horas
- Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ limite inferior do normal
- Potássio sérico ≥ 4,0 mEq/L (suplementação permitida)
- Magnésio sérico normal (suplementação permitida)
- Sódio sérico ≥ 130 mEq/L
- Albumina sérica ≥ 3 g/dL
- Fosfatase alcalina elevada ou gama-glutamil-transferase devido a metástase óssea ou metástase hepática permitida
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz de método duplo (incluindo barreira) durante e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo
- QTc < 460 ms
- Nenhuma evidência de infecção ativa significativa (por exemplo, pneumonia, celulite ou abscesso de ferida)
Nenhuma função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Bloqueio completo do ramo esquerdo ou uso de marca-passo cardíaco permanente
- Síndrome do QT longo congênito
- História ou presença de taquiarritmias ventriculares
- Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
- QTcF > 470 ms no ECG de triagem
- Bloqueio de ramo direito mais hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
- Fibrilação atrial (frequência cardíaca ventricular > 100 batimentos por minuto)
- Angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses
- Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association
- FEVE < 50% na linha de base MUGA ou ECO
- Sem histórico de convulsões
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Nenhuma dose anterior cumulativa de antraciclina > 300 mg/m² de cloridrato de doxorrubicina ou > 480 mg/m² de cloridrato de epirrubicina
- Mais de 5 dias desde ácido valpróico anterior
- Mais de 3 semanas desde antes e nenhuma outra quimioterapia concomitante, terapia hormonal, radioterapia ou terapia anticancerígena experimental para a doença primária
- Nenhum outro inibidor de HDAC concomitante
- Sem medicamentos concomitantes que possam induzir torsades de pointes ou causar prolongamento do intervalo QTc
- Nenhuma outra terapia concomitante de investigação ou anticancerígena
- Sem inibidores CYP3A4 concomitantes (incluindo toranja ou suco de toranja) e/ou indutores CYP3A4
- Sem terapia antiarrítmica concomitante
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: tratamento com Panobinostat e Epirrubicina
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Resposta avaliada pelos critérios RECIST
Prazo: 30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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Progressão avaliada pelos critérios RECIST
Prazo: 30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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Eventos adversos e outros sintomas avaliados pelo NCI CTCAE v3.0
Prazo: 30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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30 após o final do estudo, droga estimada em aproximadamente 24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pamela N. Munster, MD, University of California, San Francisco
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CDR0000639080
- UCSF-09991
- NOVARTIS-CLBH589C
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