Панобиностат и эпирубицин в лечении пациентов с метастатическими злокачественными солидными опухолями

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Цитологически или гистологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль, для которой не существует лечебной терапии.

  • Метастатическое заболевание
• Поддающееся измерению или оценке заболевание (например, повышенный уровень СА-125 или повышенный уровень ПСА у пациентов с раком яичников или раком предстательной железы соответственно)
• Заболевание, поддающееся биопсии, И пациент, желающий пройти биопсию (только для пациентов, включенных в когорту с увеличением дозы)

• Отсутствие неконтролируемых метастазов в ЦНС

  • Стабильные метастазы в ЦНС разрешены при условии, что пациент перенес полную хирургическую резекцию, лучевую терапию гамма-ножом (для изолированных поражений) или лучевую терапию всего мозга И метастазы были стабильными в течение ≥ 6 недель

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

• Состояние производительности ECOG 0-2
• WBC > 3000/мм³
• ANC > 1500/мм³
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (разрешено переливание эритроцитов)
• Количество тромбоцитов > 100 000/мм³
• АСТ/АЛТ ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки ≤ 1,3 раза выше ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин при 24-часовом сборе мочи
• Общий кальций сыворотки (с поправкой на альбумин сыворотки) или ионизированный кальций ≥ нижней границы нормы
• Калий в сыворотке ≥ 4,0 мЭкв/л (добавка разрешена)
• Уровень магния в сыворотке в норме (добавка разрешена)
• Натрий в сыворотке ≥ 130 мЭкв/л
• Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл
• Допускается повышенный уровень щелочной фосфатазы или гамма-глутамилтрансферазы из-за метастазов в кости или печени
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективную двойную (включая барьерную) контрацепцию во время и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• QTc < 460 мс
• Нет признаков значительной активной инфекции (например, пневмонии, флегмоны или абсцесса раны)

• Отсутствие нарушений сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса или использование постоянного кардиостимулятора
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • История или наличие желудочковых тахиаритмий
  • Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • QTcF > 470 мс на скрининговой ЭКГ
  • Блокада правой ножки пучка Гиса плюс левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
  • Мерцательная аритмия (частота сердечных сокращений желудочков > 100 ударов в минуту)
  • Стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев
  • Застойная сердечная недостаточность класса III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • ФВ ЛЖ < 50% от исходного уровня MUGA или ECHO
• Отсутствие судорог в анамнезе

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• Отсутствие предшествующей кумулятивной дозы антрациклина > 300 мг/м² доксорубицина гидрохлорида или > 480 мг/м² эпирубицина гидрохлорида
• Более 5 дней после приема вальпроевой кислоты
• Более 3 недель после предшествующей химиотерапии, гормональной терапии, лучевой терапии или экспериментальной противоопухолевой терапии по поводу основного заболевания и отсутствие другой одновременной терапии
• Отсутствие других одновременных ингибиторов HDAC
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию или удлинение интервала QTc.
• Никакая другая параллельная исследовательская или противораковая терапия
• Отсутствие одновременных ингибиторов CYP3A4 (включая грейпфрут или грейпфрутовый сок) и/или индукторов CYP3A4
• Отсутствие сопутствующей антиаритмической терапии