PF-00299804 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB oder Stadium IV, der nicht auf die Standardtherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs anspricht

Zulassungskriterien

• Histologisch bestätigte Diagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Die Patienten müssen über eine angemessene histopathologische oder zytologische Probe verfügen und der Freigabe aller Proben für dieses Protokoll zustimmen, und das Zentrum/der Pathologe muss der Einsendung der Proben zugestimmt haben.
• Die Patienten müssen Anzeichen einer Krankheit haben, aber eine messbare Krankheit ist nicht zwingend erforderlich. Um für die Bewertung des vollständigen oder teilweisen Ansprechens auswertbar zu sein, müssen Patienten mindestens eine messbare Läsion wie folgt aufweisen:

Röntgen ≥ 20 mm Spiral-CT-Scan oder körperliche Untersuchung ≥ 10 mm (Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein); Messbare Läsionen müssen sich außerhalb eines vorherigen Strahlentherapiefelds befinden, wenn sie der einzige Ort der Erkrankung sind, es sei denn, es wurde eine Krankheitsprogression dokumentiert.

• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1, 2 oder 3. Patienten mit einem Leistungsstatus von 3 sind teilnahmeberechtigt, sofern der Prüfarzt bestätigt, dass der Patient eine angemessene Lebenserwartung (≥ 6 Wochen) hat.
• Angemessene Nieren- und Leberfunktion, wie durch die folgenden erforderlichen Laborwerte definiert, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden. Bei Anämie sollten die Patienten asymptomatisch und nicht dekompensiert sein.

Kreatinin < 1,5 oberer Grenzwert des Normalwerts Gesamtbilirubin < 1,5 oberer Grenzwert des Normalwerts ALT (SGPT) < 2,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts. Hinweis: Wenn eindeutig Lebermetastasen zuzuordnen sind, sind ALT (SGPT)-Werte < 5-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts zulässig.

- Vorheriges Therapieversagen eines Behandlungsschemas ist definiert als die Unfähigkeit, ein Behandlungsschema aus irgendeinem Grund fortzusetzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf fortschreitende Krankheit, Toxizität oder Patientenwunsch. Bis zu maximal drei Chemotherapielinien bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung (unten definiert) und mindestens eine Chemotherapie mit Erlotinib oder Gefitinib bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung (unten definiert) sollten versagt haben.

Der Austausch eines Chemotherapeutikums gegen ein anderes innerhalb eines Kombinations-Chemotherapie-Regimes wird unter den folgenden Umständen nicht als neues Regime angesehen

• Cisplatin wird aufgrund von Nephrotoxizität durch Carboplatin ersetzt
• Ein Wirkstoff in der Kombinationsbehandlung wird aufgrund einer im ersten Zyklus auftretenden Überempfindlichkeit geändert.

Chemotherapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung:

Die Patienten müssen sich von allen reversiblen toxischen Wirkungen erholt haben und seit der letzten Dosis und vor der Randomisierung müssen mindestens 21 Tage vergangen sein (14 Tage ab der letzten Dosis bei wöchentlich verabreichten Chemotherapieschemata). Eine weitere palliative zytotoxische Chemotherapie darf nicht geplant werden.

Patienten < 70 Jahre:

• Muss 1 und bis zu maximal 3 vorherige Chemotherapieschemata erhalten haben (mindestens eines der drei muss ein Kombinationsschema gewesen sein und mindestens eines muss Platin enthalten haben).

Patienten ≥ 70 Jahre (allgemein angenommen zum Zeitpunkt der Verabreichung des ersten Chemotherapieschemas bei fortgeschrittener Erkrankung):

• Muss 1 und bis zu maximal 3 vorherige Chemotherapieschemata für seine Krankheit erhalten haben. Dies können Einzelwirkstoff-Chemotherapieschemata gewesen sein, und ein Platinwirkstoff ist gemäß den aktuellen Praxisstandards nicht erforderlich.

Adjuvante Chemotherapie: Die Patienten können AUCH zuvor eine adjuvante Therapie für eine vollständig resezierte Erkrankung erhalten haben, sofern diese mindestens 12 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Adjuvante Therapien < 12 Monate vor der Randomisierung und kombinierte Chemotherapie-/Bestrahlungstherapien bei nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener Erkrankung im Stadium III (unabhängig vom Zeitpunkt) gelten als für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung und stellen eine der 3 zulässigen Therapien dar. Die Patienten müssen sich vor der Randomisierung von reversiblen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.

EGFR-Hemmer-Therapie: Patienten dürfen nur nach Versagen einer vorherigen Behandlung mit Gefitinib oder Erlotinib bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung aufgenommen werden. Patienten, die adjuvant Gefitinib oder Erlotinib bei vollständig reseziertem NSCLC erhalten haben und bei denen < 12 Monate nach Absetzen von Erlotinib oder Gefitinib ein Rezidiv aufgetreten ist, kommen in Frage. Patienten, die Gefitinib oder Erlotinib nur zur neoadjuvanten Therapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die EGFR-Hemmer-Therapie muss mindestens 21 Tage vor der Randomisierung abgesetzt worden sein. Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Gefitinib oder Erlotinib wegen schwerer oder lebensbedrohlicher Organtoxizität abgebrochen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten haben möglicherweise zusätzlich zu Erlotinib oder Gefitinib auch andere EGFR-Wirkstoffe (z. B. reversible orale Arzneimittel oder monoklonale Antikörper oder Impfstoffe) erhalten, haben jedoch möglicherweise zuvor KEINEN irreversiblen EGFR-Inhibitor wie BIBW2992, HKI-272 (Neratinib) erhalten.

Erhaltungstherapie: Die gleiche Chemotherapie oder der/die gleiche(n) Wirkstoff(e), fortgesetzt für mehr als 4-6 Zyklen zum Zweck der „Erhaltung“, wird als ein Regime betrachtet; wenn ein anderes Chemotherapeutikum mit „Erhaltungsabsicht“ gegeben wird, wird es als zweites Regime betrachtet, vorausgesetzt, dass „Versagen“ dokumentiert wird. Patienten, die Erlotinib oder Gefitinib mit „Erhaltungsabsicht“ nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben, sind förderfähig, sofern ein „Versagen“ dokumentiert ist.

Bestrahlung: Patienten können zuvor eine Bestrahlungstherapie erhalten haben, vorausgesetzt, dass zwischen dem Ende der Bestrahlungstherapie und der Randomisierung in die Studie mindestens 14 Tage vergangen sind. (Ausnahmen können jedoch für niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapien gemacht werden. Die Patienten müssen sich vor der Randomisierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Bestrahlung erholt haben.

Vorheriger chirurgischer Eingriff: Vorheriger chirurgischer Eingriff ist zulässig, sofern eine Wundheilung stattgefunden hat und mindestens 14 Tage vergangen sind (größerer chirurgischer Eingriff).

• Patientenfähig (d.h. ausreichend fließend) und bereit, die Fragebögen zur Lebensqualität auszufüllen. Die Bestandsaufnahme muss bereits abgeschlossen sein. Unfähigkeit (Analphabetismus, Sehverlust oder andere gleichwertige Gründe), die Fragebögen auszufüllen, macht den Patienten nicht ungeeignet für die Studie. Die Fähigkeit, aber die Unwilligkeit, die Fragebögen auszufüllen, macht den Patienten jedoch ungeeignet.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Alle randomisierten Patienten müssen in den teilnehmenden Zentren nachbeobachtet und behandelt werden. Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie randomisierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Gemäß der CTG-Richtlinie des NCIC muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Werktagen nach der Randomisierung des Patienten beginnen.

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, kommen nicht für die Aufnahme in die Studie in Frage:

• Patienten, die gleichzeitig mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder einer Krebstherapie behandelt werden.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichte sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, eine LVEF > 50 % haben.
• Patienten mit unbehandelten Hirn- oder meningealen Metastasen sind nicht geeignet (CT-Scans sind nicht erforderlich, um dies auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung). Patienten mit behandelter ZNS-Erkrankung, die röntgenologische oder klinische Hinweise auf stabile Hirnmetastasen ohne Hinweise auf Kavitation oder Blutungen in der Hirnläsion haben, sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind asymptomatisch und benötigen keine Kortikosteroide (müssen Steroide mindestens 1 Woche zuvor abgesetzt haben). zur Randomisierung).

• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, einschließlich

  • Schweres Syndrom des trockenen Auges
  • Keratokonjunktivitis sicca
  • Sjögren-Syndrom
  • Schwere Expositionskeratopathie
  • Erkrankungen, die das Risiko für Epithel-bedingte Komplikationen erhöhen könnten (z. B. bullöse Keratopathie, Aniridie, schwere Verätzungen, neutrophile Keratitis)
  • Unkontrollierte entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa etc.)
  • Frühere Pneumonitis/ILD als Folge von EGFR-Inhibitoren
• Mittleres QTc mit Bazetts-Korrektur > 470 ms im Screening-EKG oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
• Arzneimittel, deren Stoffwechsel stark von CYP2D6 abhängig ist, sind verboten, da PF-804 in In-vitro-Tests ein starker CYP2D6-Inhibitor ist. Diese Inhibitoren oder Induktoren sind ab 7 Tage vor der ersten Dosis bis zum Ende der Behandlung mit PF-804 verboten. Dazu gehören: S-Metoprolol, Propafenon, Timolol, Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Paroxetin, Haloperidol, Risperidon, Thioridazin, Codein, Flecainid, Mexilletin, Tamoxifen, Venlafaxin. Lidocain kann mit klinischer Überwachung (einschließlich Telemetrie) verwendet werden. Opiate wie Morphin, Oxycodon, Dihydrocodein, Hydrocodon und Tramadol können als Ersatz für Codein verwendet werden. Die Anwendung dieser Opiate sollte während der Behandlung mit PF-804 auf eine veränderte Analgesie überwacht werden, da sie teilweise durch CYP2D6 metabolisiert werden können. Wenn PF-804 zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben, wird eine Überwachung auf übersteigerte Wirkung und/oder Toxizität empfohlen.
• Schwangerschaft oder unzureichende Empfängnisverhütung. Frauen müssen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ befunden werden. Männer müssen chirurgisch steril sein oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.