PF-00299804 i trin IIIB eller trin IV ikke-småcellet lungekræft, der ikke reagerer på standardterapi for avanceret eller metastatisk kræft

Berettigelseskriterier

• Histologisk bekræftet diagnose af ikke-småcellet karcinom i lungen. Patienter skal have en passende histopatologi- eller cytologiprøve skal give samtykke til frigivelse af alle prøver til denne protokol, og centret/patologen skal have accepteret indsendelse af prøverne.
• Patienter skal have tegn på sygdom, men målbar sygdom er ikke obligatorisk. For at blive betragtet som evaluerbar til fuldstændig eller delvis responsvurdering, skal patienter have mindst én målbar læsion som følger:

Røntgen ≥ 20 mm Spiral CT-scanning eller fysisk undersøgelse ≥ 10 mm (lymfeknuder skal være ≥ 15 mm i den korte akse); Målbare læsioner skal være uden for et tidligere strålebehandlingsområde, hvis de er det eneste sygdomssted, medmindre sygdomsprogression er blevet dokumenteret.

• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre.
• ECOG præstationsstatus på 0, 1, 2 eller 3. Patienter med præstationsstatus på 3 er kvalificerede, forudsat at investigator attesterer, at patienten har en rimelig forventet levetid (≥ 6 uger).
• Tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som defineret af følgende krævede laboratorieværdier opnået inden for 14 dage før randomisering. Ved anæmi bør patienter være asymptomatiske og bør ikke dekompenseres.

Kreatinin <1,5 øvre normalgrænse Total bilirubin < 1,5 øvre grænse for normal ALT (SGPT) < 2,5 gange den øvre grænse for normal. Bemærk: Hvis det klart kan tilskrives levermetastaser, tillades ALAT (SGPT)-værdier < 5 gange den øvre normalgrænse.

- Tidligere behandlingssvigt i et behandlingsregime defineres som manglende evne til at fortsætte et regime af en eller anden grund, herunder, men ikke begrænset til, progressiv sygdom, toksicitet eller patientanmodning. Op til maksimalt tre linier af kemoterapi for fremskreden/metastatisk sygdom (defineret nedenfor) og mindst én af erlotinib eller gefitinib for fremskreden/metastatisk sygdom (defineret nedenfor) burde have slået fejl.

Udskiftning af et kemoterapimiddel med et andet inden for en kombinationskemoterapikur betragtes ikke som en ny kur under følgende omstændigheder

• carboplatin erstattes af cisplatin på grund af nefrotoksicitet
• et middel i kombinationsregimet ændres på grund af overfølsomhed, der opstår i den første cyklus.

Kemoterapi for avanceret/metastatisk sygdom:

Patienterne skal være kommet sig over eventuelle reversible toksiske virkninger, og der skal være gået mindst 21 dage fra den sidste dosis og før randomiseringen (14 dage fra den sidste dosis for kemoterapiregimer administreret på et ugentligt skema). Yderligere palliativ cytotoksisk kemoterapi må ikke planlægges.

Patienter under 70 år:

• Skal have modtaget 1 og op til maksimalt 3 tidligere kemoterapibehandlinger (mindst én af de tre skal have været en kombinationsbehandling, og mindst én skal have indeholdt platin).

Patienter ≥ 70 år (almindeligvis accepteret som værende på tidspunktet for administration af den første kemoterapiregimen for fremskreden sygdom):

• Skal have modtaget 1 og op til maksimalt 3 tidligere kemoterapiregimer for deres sygdom. Disse kan have været enkeltstof-kemoterapiregimer, og et platinmiddel er ikke påkrævet i overensstemmelse med gældende standarder for praksis.

Adjuverende kemoterapi: Patienter kan OGSÅ have haft forudgående adjuverende behandling for fuldstændig resekeret sygdom, forudsat afsluttet mindst 12 måneder før randomisering. Adjuverende regimer < 12 måneder før randomisering og kombinerede kemoterapi-/strålebehandlinger for irresekabel lokalt fremskreden stadium III-sygdom (uanset timing), anses for at være til fremskreden/metastatisk sygdom og udgør et af de 3 tilladte regimer. Patienter skal være kommet sig over enhver reversibel behandlingsrelateret toksicitet før randomisering.

EGFR-hæmmerterapi: Patienter må kun indskrives efter svigt af tidligere gefitinib eller erlotinib for fremskreden eller metastatisk sygdom. Patienter, som har modtaget adjuverende gefitinib eller erlotinib til fuldstændigt resekeret NSCLC, og som er recidiverende < 12 måneder efter seponering af erlotinib eller gefitinib, er kvalificerede. Patienter, der kun fik gefitinib eller erlotinib til neoadjuverende behandling, er ikke kvalificerede. Behandling med EGFR-hæmmere skal være afbrudt mindst 21 dage før randomisering. Patienter, der har afbrudt tidligere behandling med gefitinib eller erlotinib på grund af alvorlig eller livstruende organtoksicitet, er ikke kvalificerede. Patienter kan også have modtaget andre EGFR-aktive midler (såsom reversible orale midler eller monoklonale antistoffer eller vacciner) ud over erlotinib eller gefitinib, men har muligvis ikke fået NOGEN tidligere irreversibel EGFR-hæmmer såsom BIBW2992, HKI-272 (neratinib).

Vedligeholdelsesterapi: Den samme kemoterapi eller samme midler, der fortsættes i længere end 4-6 cyklusser med henblik på 'vedligeholdelse', betragtes som én kur; hvis et andet kemoterapimiddel gives med "vedligeholdelses"-hensigt, betragtes det som et andet regime, forudsat at "svigt" er dokumenteret. Patienter, der modtog erlotinib eller gefitinib med 'vedligeholdelse' hensigt efter afslutning af 1. linje kemoterapi, er berettigede, forudsat at 'svigt' er dokumenteret.

Stråling: Patienter kan have haft tidligere strålebehandling, forudsat at der er gået mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og randomiseringen til undersøgelsen. (Der kan dog gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling. Patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før randomisering.

Tidligere operation: Tidligere operation er tilladt, forudsat at sårheling er sket, og der er gået mindst 14 dage (større operation).

• Patient i stand (dvs. tilstrækkeligt flydende) og villig til at udfylde livskvalitetsspørgeskemaer. Basisvurderingen skal allerede være afsluttet. Manglende evne (analfabetisme, tab af syn eller anden tilsvarende årsag) til at udfylde spørgeskemaerne vil ikke gøre patienten ude af stand til at deltage i undersøgelsen. Men evnen, men manglende vilje til at udfylde spørgeskemaerne, vil gøre patienten ude af stand.
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Alle randomiserede patienter skal følges og behandles på deltagende centre. Efterforskerne skal sikre sig, at de patienter, der er randomiseret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, bivirkninger og opfølgning.
• I overensstemmelse med NCIC CTG-politik skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientrandomisering.

Udelukkelseskriterier

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til optagelse i undersøgelsen:

• Patienter, der samtidig får behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller kræftbehandling.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Patienter med en signifikant hjerteanamnese bør, selvom de er kontrolleret, have en LVEF > 50 %.
• Patienter med ubehandlede hjerne- eller meningeale metastaser er ikke kvalificerede (CT-scanninger er ikke påkrævet for at udelukke dette, medmindre der er en klinisk mistanke om CNS-sygdom). Patienter med behandlet CNS-sygdom, som har røntgenologiske eller kliniske tegn på stabile hjernemetastaser, uden tegn på kavitation eller blødning i hjernelæsionen, er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og ikke kræver kortikosteroider (skal have seponeret steroider mindst 1 uge før). til randomisering).

• Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen, herunder

  • Svært tørre øjne syndrom
  • Keratoconjunctivitis sicca
  • Sjøgrens syndrom
  • Alvorlig eksponering keratopati
  • Lidelser, der kan øge risikoen for epitel-relaterede komplikationer (f.eks. bulløs keratopati, aniridia, alvorlige kemiske forbrændinger, neutrofil keratitis)
  • Ukontrollerede inflammatoriske gastrointestinale sygdomme (Crohns, colitis ulcerosa osv.)
  • Tidligere pneumonitis/ILD sekundært til EGFR-hæmmere
• Gennemsnitlig QTc med Bazetts-korrektion > 470 msek i screening-EKG eller historie med familiært langt QT-syndrom.
• Lægemidler, der er stærkt afhængige af CYP2D6 for metabolisme, er forbudte, da PF-804 er en potent CYP2D6-hæmmer i in vitro-assays. Disse inhibitorer eller inducere er forbudte fra 7 dage før den første dosis indtil afslutningen af ​​behandlingen med PF-804. Disse omfatter: S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptylin, clomipramin, desipramin, imipramin, paroxetin, haloperidol, risperidon, thioridazin, codein, flecainid, mexilletin, tamoxifen, venlafaxin. Lidokain kan bruges sammen med klinisk overvågning (inklusive telemetri). Opiater såsom morfin, oxycodon, dihydrocodein, hydrocodon og tramadol kan anvendes som erstatninger for kodein. Brug af disse opiater bør overvåges for ændret analgesi under behandling med PF-804, da de kan blive delvist metaboliseret af CYP2D6. Hvis PF-804 administreres sammen med lægemidler, som er P-glycoprotein (P-gp) substrater og har et snævert terapeutisk indeks, anbefales monitorering for overdreven effekt og/eller toksicitet.
• Graviditet eller utilstrækkelig prævention. Kvinder skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruge to pålidelige former for prævention. Kvinder i den fødedygtige alder skal have taget en graviditetstest og bevist negativ inden for 7 dage før randomisering. Mænd skal være kirurgisk sterile eller bruge en barrieremetode til prævention.