PF-00299804 w stadium IIIB lub stadium IV niedrobnokomórkowego raka płuca niereagującego na standardowe leczenie raka zaawansowanego lub raka z przerzutami

Kryteria kwalifikacji

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca. Pacjenci muszą mieć odpowiednią próbkę histopatologiczną lub cytologiczną, muszą wyrazić zgodę na zwolnienie wszystkich próbek do tego protokołu, a ośrodek/patolog musi wyrazić zgodę na przedłożenie próbek.
• Pacjenci muszą mieć dowody choroby, ale mierzalna choroba nie jest obowiązkowa. Aby zostać uznanym za kwalifikującego się do oceny całkowitej lub częściowej odpowiedzi, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę w następujący sposób:

RTG ≥ 20 mm Spiralna tomografia komputerowa lub badanie fizykalne ≥ 10 mm (węzły chłonne muszą mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej); Mierzalne zmiany muszą znajdować się poza obszarem wcześniejszej radioterapii, jeśli są jedynym miejscem choroby, chyba że udokumentowano postęp choroby.

• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy.
• Stan sprawności ECOG 0, 1, 2 lub 3. Pacjenci ze stanem sprawności 3 kwalifikują się pod warunkiem, że badacz potwierdzi, że pacjent ma rozsądną oczekiwaną długość życia (≥ 6 tygodni).
• Odpowiednie funkcje nerek i wątroby określone przez następujące wymagane wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją. W przypadku niedokrwistości pacjenci powinni być bezobjawowi i nie należy ich dekompensować.

Kreatynina <1,5 górna granica normy Bilirubina całkowita <1,5 górna granica normy ALT (SGPT) <2,5-krotność górnej granicy normy. Uwaga: Jeśli można je wyraźnie przypisać przerzutom do wątroby, dopuszczalne są wartości ALT (SGPT) < 5-krotność górnej granicy normy.

- Niepowodzenie wcześniejszej terapii schematu leczenia definiuje się jako niezdolność do kontynuowania schematu z jakiegokolwiek powodu, w tym między innymi postępującej choroby, toksyczności lub prośby pacjenta. Maksymalnie trzy linie chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej/z przerzutami (zdefiniowane poniżej) i co najmniej jedna linia erlotynibu lub gefitynibu w przypadku choroby zaawansowanej/z przerzutami (zdefiniowana poniżej) powinny zakończyć się niepowodzeniem.

Zamiana jednego środka chemioterapeutycznego na inny w ramach schematu chemioterapii skojarzonej nie jest uważana za nowy schemat w następujących okolicznościach

• karboplatyna zastępuje cisplatynę ze względu na nefrotoksyczność
• jeden środek w schemacie skojarzonym zostaje zmieniony z powodu nadwrażliwości występującej w pierwszym cyklu.

Chemioterapia choroby zaawansowanej/z przerzutami:

Pacjenci musieli ustąpić po wszelkich odwracalnych działaniach toksycznych i musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniej dawki i przed randomizacją (14 dni od ostatniej dawki w przypadku schematów chemioterapii podawanych w schemacie tygodniowym). Nie należy planować dalszej paliatywnej chemioterapii cytotoksycznej.

Pacjenci < 70 lat:

• Musi otrzymać 1 i maksymalnie 3 wcześniejsze schematy chemioterapii (co najmniej jeden z trzech musiał być schematem skojarzonym i co najmniej jeden musiał zawierać platynę).

Pacjenci w wieku ≥ 70 lat (ogólnie przyjmowani jako tacy, którzy byli w momencie podawania pierwszego schematu chemioterapii w chorobie zaawansowanej):

• Musi otrzymać wcześniej 1 i maksymalnie 3 schematy chemioterapii z powodu swojej choroby. Mogły to być pojedyncze schematy chemioterapii, a platyna nie jest wymagana zgodnie z obecnymi standardami praktyki.

Chemioterapia adjuwantowa: Pacjenci mogli RÓWNIEŻ otrzymać wcześniej terapię adiuwantową w przypadku całkowicie usuniętej choroby, pod warunkiem, że została ona zakończona co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Schematy adiuwantowe < 12 miesięcy przed randomizacją i skojarzone schematy chemioterapii/radioterapii w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym stadium III choroby (niezależnie od czasu) są uważane za zaawansowane/przerzutowe i stanowią jeden z 3 dopuszczalnych schematów. Przed randomizacją pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich odwracalnych działań toksycznych związanych z leczeniem.

Terapia inhibitorami EGFR: pacjentów można włączyć do badania wyłącznie po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia gefitynibem lub erlotynibem z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali uzupełniająco gefitynib lub erlotynib z powodu całkowicie usuniętego NSCLC i u których doszło do nawrotu < 12 miesięcy po odstawieniu erlotynibu lub gefitynibu. Pacjenci, którzy otrzymywali gefitynib lub erlotynib wyłącznie w ramach terapii neoadiuwantowej, nie kwalifikują się. Terapię inhibitorem EGFR należy przerwać co najmniej 21 dni przed randomizacją. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejsze leczenie gefitynibem lub erlotynibem z powodu ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności narządowej, nie kwalifikują się. Oprócz erlotynibu lub gefitynibu pacjenci mogli również otrzymywać inne substancje czynne EGFR (takie jak odwracalne środki doustne, przeciwciała monoklonalne lub szczepionki), ale mogli nie otrzymywać wcześniej ŻADNEGO nieodwracalnego inhibitora EGFR, takiego jak BIBW2992, HKI-272 (neratynib).

Terapia podtrzymująca: ta sama chemioterapia lub ten sam środek (środki) kontynuowane przez ponad 4-6 cykli w celu „podtrzymania” uważa się za jeden schemat; jeśli inny środek chemioterapeutyczny jest podawany z zamiarem „podtrzymania”, jest on uważany za drugi schemat, pod warunkiem udokumentowania „niepowodzenia”. Pacjenci, którzy otrzymywali erlotynib lub gefitynib z zamiarem „podtrzymania” po zakończeniu chemioterapii pierwszego rzutu kwalifikują się pod warunkiem udokumentowania „niepowodzenia”.

Promieniowanie: Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej radioterapii, pod warunkiem, że między zakończeniem radioterapii a randomizacją do badania upłynęło co najmniej 14 dni. (Można jednak zrobić wyjątek w przypadku radioterapii niskodawkowej, która nie ma działania mielosupresyjnego. Pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków toksycznych promieniowania przed randomizacją.

Poprzednia operacja: Dozwolona jest wcześniejsza operacja, pod warunkiem, że nastąpiło zagojenie rany i upłynęło co najmniej 14 dni (poważna operacja).

• Pacjent zdolny (tj. wystarczająco płynnie) i chętny do wypełnienia kwestionariuszy jakości życia. Ocena stanu wyjściowego musiała już zostać zakończona. Niemożność (analfabetyzm, utrata wzroku lub inny równoważny powód) wypełnienia kwestionariuszy nie powoduje, że pacjent nie kwalifikuje się do badania. Jednak zdolność, ale niechęć do wypełnienia kwestionariuszy spowoduje, że pacjent nie będzie się kwalifikował.
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Wszyscy randomizowani pacjenci muszą być obserwowani i leczeni w uczestniczących ośrodkach. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci wybrani losowo do tego badania będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Zgodnie z polityką NCIC CTG, leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od randomizacji pacjentów.

Kryteria wykluczenia

Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub terapią przeciwnowotworową.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie). Pacjenci z istotnym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli są kontrolowani, powinni mieć LVEF > 50%.
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się (tomografia komputerowa nie jest wymagana, aby to wykluczyć, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie choroby OUN). Pacjenci z leczoną chorobą OUN, którzy mają radiologiczne lub kliniczne dowody stabilnych przerzutów do mózgu, bez oznak kawitacji lub krwotoku w uszkodzeniu mózgu, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają objawów i nie wymagają kortykosteroidów (muszą odstawić sterydy co najmniej 1 tydzień przed do randomizacji).

• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi zakażeniami lub z poważnymi chorobami lub stanami medycznymi, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, w tym

  • Ciężki zespół suchego oka
  • Suche zapalenie rogówki i spojówki
  • zespół Sjogrena
  • Ciężka keratopatia ekspozycyjna
  • Zaburzenia, które mogą zwiększać ryzyko powikłań związanych z nabłonkiem (np. keratopatia pęcherzowa, aniridia, ciężkie oparzenia chemiczne, neutrofilowe zapalenie rogówki)
  • Niekontrolowane choroby zapalne przewodu pokarmowego (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.)
  • Wcześniejsze zapalenie płuc/ILD wtórne do inhibitorów EGFR
• Średni odstęp QTc z korektą Bazetta > 470 ms w badaniu przesiewowym EKG lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie.
• Leki, których metabolizm jest wysoce zależny od CYP2D6, są zabronione, ponieważ PF-804 jest silnym inhibitorem CYP2D6 w testach in vitro. Te inhibitory lub induktory są zabronione od 7 dni przed pierwszą dawką do zakończenia leczenia PF-804. Należą do nich: S-metoprolol, propafenon, tymolol, amitryptylina, klomipramina, dezypramina, imipramina, paroksetyna, haloperidol, rysperydon, tiorydazyna, kodeina, flekainid, meksyletyna, tamoksyfen, wenlafaksyna. Lidokainę można stosować z monitorowaniem klinicznym (w tym telemetrią). Opiaty, takie jak morfina, oksykodon, dihydrokodeina, hydrokodon i tramadol, mogą być stosowane jako zamienniki kodeiny. Stosowanie tych opiatów powinno być monitorowane pod kątem zmienionego działania przeciwbólowego podczas leczenia PF-804, ponieważ mogą one być częściowo metabolizowane przez CYP2D6. Jeśli PF-804 jest podawany z lekami, które są substratami P-glikoproteiny (P-gp) i mają wąski indeks terapeutyczny, zaleca się monitorowanie pod kątem nadmiernego działania i/lub toksyczności.
• Ciąża lub nieodpowiednia antykoncepcja. Kobiety muszą być po menopauzie, chirurgicznie bezpłodne lub stosować dwie niezawodne formy antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z wynikiem ujemnym w ciągu 7 dni przed randomizacją. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub stosować mechaniczne metody antykoncepcji.