PF-00299804 en estadio IIIB o estadio IV de cáncer de pulmón de células no pequeñas que no responde a la terapia estándar para cáncer avanzado o metastásico

Criterio de elegibilidad

• Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Los pacientes deben tener una muestra de histopatología o citología adecuada, deben dar su consentimiento para la liberación de todas las muestras para este protocolo, y el centro/patólogo debe haber aceptado el envío de las muestras.
• Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad, pero la enfermedad medible no es obligatoria. Para ser considerado evaluable para una evaluación de respuesta completa o parcial, los pacientes deben tener al menos una lesión medible de la siguiente manera:

Radiografía ≥ 20 mm Tomografía computarizada espiral o examen físico ≥ 10 mm (los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto); Las lesiones medibles deben estar fuera de un campo de radioterapia previo si son el único sitio de la enfermedad, a menos que se haya documentado la progresión de la enfermedad.

• Hombre o mujer, mayor de 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0, 1, 2 o 3. Los pacientes con un estado funcional de 3 son elegibles siempre que el investigador certifique que el paciente tiene una esperanza de vida razonable (≥ 6 semanas).
• Funciones renales y hepáticas adecuadas definidas por los siguientes valores de laboratorio requeridos obtenidos dentro de los 14 días previos a la aleatorización. En caso de anemia, los pacientes deben estar asintomáticos y no deben estar descompensados.

Creatinina <1,5 límite superior de la normalidad Bilirrubina total <1,5 límite superior de la normalidad ALT (SGPT) <2,5 veces el límite superior de la normalidad. Nota: si es claramente atribuible a la metástasis hepática, se permiten valores de ALT (SGPT) < 5 veces el límite superior normal.

- El fracaso de la terapia anterior de un régimen de tratamiento se define como la incapacidad de continuar un régimen por cualquier motivo, incluidos, entre otros, enfermedad progresiva, toxicidad o solicitud del paciente. Deben haber fallado hasta un máximo de tres líneas de quimioterapia para enfermedad avanzada/metastásica (definida a continuación) y al menos una de erlotinib o gefitinib para enfermedad avanzada/metastásica (definida a continuación).

El intercambio de un agente de quimioterapia por otro dentro de un régimen de quimioterapia combinada no se considera un nuevo régimen en las siguientes circunstancias

• carboplatino se sustituye por cisplatino debido a la nefrotoxicidad
• se cambia un agente en el régimen de combinación debido a la hipersensibilidad que ocurre en el primer ciclo.

Quimioterapia para enfermedad avanzada/metastásica:

Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico reversible y deben haber transcurrido al menos 21 días desde la última dosis y antes de la aleatorización (14 días desde la última dosis para regímenes de quimioterapia administrados en un programa semanal). No se debe planificar más quimioterapia citotóxica paliativa.

Pacientes < 70 años:

• Debe haber recibido 1 y hasta un máximo de 3 regímenes de quimioterapia previos (al menos uno de los tres debe haber sido un régimen combinado y al menos uno debe haber contenido platino).

Pacientes ≥ 70 años (generalmente aceptado como en el momento de la administración del primer régimen de quimioterapia para enfermedad avanzada):

• Debe haber recibido 1 y hasta un máximo de 3 regímenes de quimioterapia previos para su enfermedad. Estos pueden haber sido regímenes de quimioterapia de agente único y no se requiere un agente de platino de acuerdo con los estándares actuales de la práctica.

Quimioterapia adyuvante: los pacientes TAMBIÉN pueden haber recibido una terapia adyuvante previa para la enfermedad completamente resecada, siempre que se haya completado al menos 12 meses antes de la aleatorización. Los regímenes adyuvantes < 12 meses antes de la aleatorización y los regímenes combinados de quimioterapia/radiación para la enfermedad en estadio III localmente avanzada irresecable (independientemente del momento) se consideran para la enfermedad avanzada/metastásica y constituyen uno de los 3 regímenes permisibles. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad reversible relacionada con el tratamiento antes de la aleatorización.

Terapia con inhibidores de EGFR: los pacientes solo pueden inscribirse después del fracaso de gefitinib o erlotinib previos por enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes que han recibido gefitinib o erlotinib adyuvante para NSCLC completamente resecado y que han recidivado < 12 meses después de suspender erlotinib o gefitinib son elegibles. Los pacientes que recibieron gefitinib o erlotinib solo como terapia neoadyuvante no son elegibles. La terapia con inhibidores de EGFR debe haberse interrumpido al menos 21 días antes de la aleatorización. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con gefitinib o erlotinib por toxicidad orgánica grave o potencialmente mortal no son elegibles. Los pacientes también pueden haber recibido otros agentes activos de EGFR (como agentes orales reversibles o anticuerpos monoclonales o vacunas) además de erlotinib o gefitinib, pero es posible que no hayan recibido NINGÚN inhibidor de EGFR irreversible anterior, como BIBW2992, HKI-272 (neratinib).

Terapia de mantenimiento: la misma quimioterapia o agente/s continuados por más de 4 a 6 ciclos con el propósito de "mantenimiento" se considera un régimen; si se administra otro agente quimioterapéutico con intención de "mantenimiento", se considera un segundo régimen siempre que se documente el "fracaso". Los pacientes que recibieron erlotinib o gefitinib con intención de "mantenimiento" después de completar la quimioterapia de primera línea son elegibles siempre que se documente el "fracaso".

Radiación: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización en el estudio. (Sin embargo, se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes de la aleatorización.

Cirugía Previa: Se permite cirugía previa siempre que se haya producido cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días (cirugía mayor).

• Paciente capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida. La evaluación de referencia ya debe haberse completado. La incapacidad (analfabetismo, pérdida de la vista u otra razón equivalente) para completar los cuestionarios no hará que el paciente no sea elegible para el estudio. Sin embargo, la capacidad pero la falta de voluntad para completar los cuestionarios hará que el paciente no sea elegible.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Todos los pacientes aleatorizados deben ser seguidos y tratados en los centros participantes. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes aleatorizados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento.
• De acuerdo con la política de CTG del NCIC, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.

Criterios de inelegibilidad

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para la admisión al estudio:

• Pacientes que reciben tratamiento concurrente con otros medicamentos experimentales o terapia contra el cáncer.
• Pacientes que hayan experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, incluso si están controlados, deben tener una FEVI > 50%.
• Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas no son elegibles (no se requieren tomografías computarizadas para descartar esto a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del SNC). Los pacientes con enfermedad del SNC tratada que tienen evidencia clínica o radiológica de metástasis cerebrales estables, sin evidencia de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral, son elegibles siempre que estén asintomáticos y no requieran corticosteroides (deben haber suspendido los esteroides al menos 1 semana antes a la aleatorización).

• Pacientes con infecciones activas o no controladas, o con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían manejar al paciente de acuerdo con el protocolo, incluyendo

  • Síndrome de ojo seco severo
  • Queratoconjuntivitis seca
  • síndrome de Sjogren
  • Queratopatía por exposición severa
  • Trastornos que podrían aumentar el riesgo de complicaciones relacionadas con el epitelio (p. ej., queratopatía ampollosa, aniridia, quemaduras químicas graves, queratitis neutrofílica)
  • Enfermedades inflamatorias gastrointestinales no controladas (Crohn, colitis ulcerosa, etc.)
  • Neumonitis/EPI previa secundaria a inhibidores de EGFR
• QTc medio con corrección de Bazetts > 470 mseg en ECG de cribado o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
• Se prohíben los medicamentos cuyo metabolismo depende en gran medida de CYP2D6, ya que PF-804 es un potente inhibidor de CYP2D6 en ensayos in vitro. Estos inhibidores o inductores están prohibidos desde los 7 días previos a la primera dosis hasta el final del tratamiento con PF-804. Estos incluyen: S-metoprolol, propafenona, timolol, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina, haloperidol, risperidona, tioridazina, codeína, flecainida, mexilletina, tamoxifeno, venlafaxina. La lidocaína se puede usar con monitoreo clínico (incluida la telemetría). Los opiáceos como la morfina, la oxicodona, la dihidrocodeína, la hidrocodona y el tramadol se pueden usar como sustitutos de la codeína. Se debe controlar el uso de estos opiáceos para detectar alteraciones de la analgesia durante el tratamiento con PF-804, ya que pueden ser metabolizados parcialmente por CYP2D6. Si el PF-804 se administra con fármacos que son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y tienen un índice terapéutico estrecho, se recomienda monitorear los efectos exagerados y/o las toxicidades.
• Embarazo o anticoncepción inadecuada. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o usar dos métodos anticonceptivos confiables. Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo y resultar negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Los hombres deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo de barrera.