Eine Phase-I-Studie zu Vorinostat und Bortezomib bei Kindern mit refraktären rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren und Lymphomen

Hintergrund:

-Die Kombination von Vorinostat und Bortezomib hat sich in vitro bei einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen als synergistisch erwiesen, darunter Hepatom, multiples Myelom, Leukämie, Lymphom und Magen-Darm-Krebs. Derzeit laufen mehrere Phase-2-Studien für Erwachsene zur Bewertung der Kombinationstherapie.

Ziele:

• Zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und/oder der empfohlenen Phase-2-Dosis der Kombination aus oralem Vorinostat, verabreicht an den Tagen 1–5 und 8–12, und Bortezomib, intravenös verabreicht an den Tagen 1, 4, 8, 11, alle 21 Tage bis Kinder mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren.
• Definition und Beschreibung der Toxizitäten von Vorinostat in Kombination mit Bortezomib, das nach diesem Schema verabreicht wird.
• Charakterisierung der Pharmakokinetik von Vorinostat und Bortezomib in Kombination bei Kindern mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren.
• Zu den sekundären Zielen gehört die vorläufige Definition der Antitumoraktivität dieser Wirkstoffe bei gemeinsamer Verabreichung; und Bewertung der biologischen Aktivität von Bortezomib durch Messung der NF-kappaB-Aktivität in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) und durch Messung der Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums unter Verwendung des molekularen Chaperon-Markers GRP78 in PBMC.

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten, die älter als 12 Monate und höchstens 21 Jahre alt sind und bei denen messbare oder auswertbare rezidivierte oder refraktäre solide Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren und Lymphome, diagnostiziert und histologischer Nachweis erbracht wurden (ausgenommen Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Sehbahngliomen oder Zirbeldrüsentumoren). sind förderfähig. Der aktuelle Krankheitszustand muss ein Zustand sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben verlängert.
• Leistungsbewertung: Karnofsky größer oder gleich 60 % bei Patienten über 16 Jahren; Lansky größer oder gleich 60 für Patienten unter oder gleich 16 Jahren.
• Muss sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben, die innerhalb des angegebenen vorherigen Zeitrahmens abgeschlossen wurden. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch Laboruntersuchungen festgestellt.

Design:

• Dies ist eine Phase-I-Studie mit Vorinostat, das an den Tagen 1–5 und 8–12 einmal täglich oral verabreicht wird, in Kombination mit intravenös verabreichtem Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11 eines 21-Tage-Zyklus. Die Krankheitsbewertung wird nach Zyklus 1 und danach alle 2 Zyklen durchgeführt.
• Die Therapie kann bis zu 2 Jahre lang fortgesetzt werden, sofern keine fortschreitende Erkrankung oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
• Optional wird die Teilnahme an korrelativen Biologiestudien oder Pharmakokinetikstudien angeboten.