Een Fase I-studie van Vorinostat en Bortezomib bij kinderen met refractaire terugkerende solide tumoren, waaronder CZS-tumoren en lymfomen

Achtergrond:

-De combinatie van vorinostat en bortezomib is in vitro synergetisch gebleken bij een verscheidenheid aan maligniteiten, waaronder hepatoma, multipel myeloom, leukemie, lymfoom en gastro-intestinale kanker. Momenteel lopen er verschillende fase 2-studies bij volwassenen ter evaluatie van combinatietherapie.

Doelstellingen:

• Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of aanbevolen fase 2-dosis te bepalen van de combinatie van oraal vorinostat toegediend op dag 1-5 en 8-12 en bortezomib intraveneus toegediend op dag 1, 4, 8, 11, elke 21 dagen om kinderen met refractaire of terugkerende solide tumoren.
• De toxiciteit definiëren en beschrijven van vorinostat in combinatie met bortezomib toegediend volgens dit schema.
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van vorinostat en bortezomib in combinatie bij kinderen met refractaire of recidiverende solide tumoren.
• Secundaire doelstellingen omvatten voorlopige definitie van de antitumoractiviteit van deze middelen wanneer ze samen worden toegediend; en beoordeling van de biologische activiteit van bortezomib door de NF-kappaB-activiteit in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) te meten en door de stressrespons van het endoplasmatisch reticulum te meten met behulp van de GRP78 moleculaire chaperonne-marker in PBMC.

Geschiktheid:

• Patiënten ouder dan 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 21 jaar met een diagnose en histologische verificatie (behalve patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of pijnappelkliertumoren) van meetbare of evalueerbare recidiverende of refractaire vaste tumoren, waaronder CZS-tumoren en lymfomen komen in aanmerking. De huidige ziektetoestand moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is, of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt.
• Prestatiescore: Karnofsky groter dan of gelijk aan 60% voor patiënten ouder dan 16 jaar; Lansky groter dan of gelijk aan 60 voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 jaar.
• Moet volledig hersteld zijn van acute toxische effecten van alle eerdere therapieën die binnen het gespecificeerde eerdere tijdsbestek zijn voltooid. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals bepaald door laboratoriumevaluatie.

Ontwerp:

• Dit is een fase I-studie waarin vorinostat eenmaal daags oraal wordt toegediend op dag 1-5 en dag 8-12 in combinatie met bortezomib intraveneus toegediend op dag 1, 4, 8 en 11 van een cyclus van 21 dagen. Ziekte-evaluatie zal worden uitgevoerd na cyclus 1 en vervolgens elke 2 cycli daarna.
• De therapie kan tot 2 jaar worden voortgezet bij afwezigheid van progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
• Optionele deelname aan correlatieve biologiestudies of farmacokinetische studies zal worden aangeboden.