Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von RAD001 Daily bei chinesischen Patienten mit fortgeschrittenem neuroendokrinen Lungentumor
Eine offene Phase-Ib-Studie zur Bewertung von RAD001 als Monotherapie bei chinesischen Patienten mit fortgeschrittenem pulmonalem neuroendokrinem Tumor
RAD001 wird weiterhin als Antikrebsmittel in neuen Indikationen wie neuroendokrinen Tumoren (inkl. Karzinoid), Brustkrebs, Leberkrebs, Magenkrebs und Lymphom aufgrund seines Wirkpotentials:
- direkt auf die Tumorzellen, indem es das Wachstum und die Proliferation von Tumorzellen hemmt
- indirekt durch Hemmung der Angiogenese, was zu einer reduzierten Tumorvaskularität führt (über eine starke Hemmung der Tumorzell-HIF-1-Aktivität und der VEGF-Produktion und der VEGF-induzierten Proliferation von Endothelzellen)
Eine Rolle für RAD001 in Kombination mit Sandostatin LAR® Depot bei der Behandlung fortgeschrittener karzinoider Tumore wird durch Daten zur regulatorischen Rolle von mTOR beim Zellwachstum und der Proteintranslation sowie durch die Erkenntnis nahegelegt, dass der durch Somatostatin induzierte Wachstumsstillstand teilweise durch die Hemmung von der PI3K-Weg (Charland, et al. 2001).
Die vorliegende Studie soll Sicherheits-/Verträglichkeitsdaten und Beweise für die Wirksamkeit von RAD001 in der medizinisch höchst unerfüllten Indikation des fortgeschrittenen neuroendokrinen Lungentumors bei chinesischen Patienten sammeln.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der Zweck dieser Phase-Ib-Studie besteht darin, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von 10 mg RAD001 zu charakterisieren, das oral in einem kontinuierlichen einmal täglichen Dosierungsschema bei der Behandlung von fortgeschrittenem neuroendokrinen Lungentumor verabreicht wird. Die aus Bronchien und Lunge entstehenden neuroendokrinen Tumoren machen 30 % aller karzinoiden Tumore aus, und es gibt viele gut differenzierte Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome und großzellige Lungenkrebse mit signifikanten neuroendokrinen Karzinommerkmalen, die anscheinend eine ähnliche Prognose wie karzinoide Tumore hatten. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für fortgeschrittene pulmonale NETs.
Die Begründung für diese Studie basiert sowohl auf präklinischen als auch auf klinischen Überlegungen. IGF-1 ist ein bekannter autokriner Regulator der CgA-Sekretion und des Zellwachstums in humanen neuroendokrinen Tumorzellen (von Wichert, et al. 2000; Wulbrand, et al. 2000; Van Gompel und Chen 2004). Eine Rolle für RAD001 als Monotherapie bei karzinoiden und pankreatischen NET wird durch die regulatorische Rolle von mTOR bei Zellwachstum, Stoffwechsel und Proteintranslation (Fingar und Blenis 2004; Vignot, et al. 2005) und die Beobachtung von Novartis nahegelegt, dass der PI3K/mTOR-Signalweg wird durch IGF-1 in karzinoiden und pankreatischen NET-Zellen aktiviert (von Wichert, et al. 2000; Van Gompel und Chen 2004).
Das vorgeschlagene Dosierungsschema für RAD001 beträgt 10 mg/Tag sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie. Dieses Regime basiert sowohl auf Phase-I/II-Studien von Novartis als auch auf Ergebnissen einer Prüfarzt-gesponserten Studie zu NET. Erste Phase-I-Studien mit RAD001 10 mg/Tag zeigten dosislimitierende Toxizitäten bei 2 von 12 Patienten. Die Verträglichkeit dieses Schemas wurde bei insgesamt 33 Patienten in Phase-1-Studien sowie bei 12 Brustkrebspatientinnen, die mit Letrozol 2,5 mg plus RAD001 10 mg/Tag behandelt wurden, überprüft. Die pharmakodynamische Modellierung zeigt, dass nachgeschaltete Effektoren von mTOR durch RAD001 bei einer Dosis von 10 mg/Tag vollständig unterdrückt werden. Bei Anwendung von RAD001 in Kombination mit Sandostatin LAR® Depot ist keine erhöhte Toxizität zu erwarten. In der vom Prüfarzt gesponserten Studie zu NET war die mit RAD001 5 mg/Tag in Kombination mit Sandostatin LAR® Depot beobachtete Toxizität ähnlich der Toxizität, die für RAD001 5 mg/Tag allein in Phase-1-Studien beobachtet wurde (Yao, et al. 2006). Daher wird in dieser Studie eine Dosis von 10 mg RAD001/Tag evaluiert.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, China, 510080
- Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Sciences
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Für karzinoiden Tumor
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigte karzinoide Tumoren
- Neu diagnostizierte fortgeschrittene Karzinoidtumoren
- Messbare Tumore
- Chinesische Männer und Frauen, Alter ≥ 18 Jahre
- ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
- Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit entweder klinisch offensichtlichen Metastasen des Zentralnervensystems oder karzinomatöser Meningitis (nicht-klinische Symptome mit Hirnläsionen sind förderfähig)
- Erhaltene zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie vor der Einschreibung
- Patienten mit einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung oder einer Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten drei Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium (T1a) oder behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium (DCIS oder LCIS ) Brustkrebs
- Vortherapie mit RAD001 oder anderen mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus)
- Größere Operation in den letzten zwei Wochen
- Jeder medizinische Zustand, der zu Dyspnoe > CTC-Grad 2 führt
- Patienten mit kürzlich aufgetretener Hämoptyse in Verbindung mit einem karzinoiden Tumor (> 1 Teelöffel in einer einzigen Episode innerhalb von 4 Wochen)
- Schwerwiegender, schwerer oder unkontrollierter medizinischer oder psychiatrischer Zustand
- Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten
- Patienten mit bekannter HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest gehabt haben
- Patienten, die innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfmedikament oder eine Therapie erhalten haben
Für Adenokarzinom und großzelligen Lungenkrebs mit signifikanten Merkmalen eines neuroendokrinen Karzinoms
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigtes lokal nicht resezierbares oder fortgeschrittenes gut differenziertes Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und großzelliges Lungenkarzinom mit signifikanten neuroendokrinen Karzinommerkmalen Tumoren: CgA und/oder Synaptophysin + (mindestens 10 % der Zellen, die positiv sein müssten). (die Pathologie zeigt histologisch eine neuroendokrine Komponente, sollte mindestens 10 % des Gewebes innerhalb der Probe sein, die als "neuroendokrine Komponente" gelesen wird).
- Messbare Tumore
- Patienten mit neu diagnostiziertem Krebs im fortgeschrittenen Stadium oder Patienten mit fortgeschrittenem Krebs nach einer Erstlinienbehandlung sind förderfähig
- Chinesische Männer und Frauen, Alter ≥ 18 Jahre
- ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
- Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit entweder klinisch offensichtlichen Metastasen des Zentralnervensystems oder karzinomatöser Meningitis (nicht-klinische Symptome mit Hirnläsionen sind förderfähig)
- Strahlentherapie des Primärtumors bei Lungenläsionen vor der Aufnahme
- Patienten mit einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung oder einer Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten drei Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium (T1a) oder behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium (DCIS oder LCIS ) Brustkrebs
- Vortherapie mit RAD001 oder anderen mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus)
- Größere Operation in den letzten zwei Wochen
- Jeder medizinische Zustand, der zu Dyspnoe > CTC-Grad 2 führt
- Patienten mit kürzlich aufgetretener Hämoptyse in Verbindung mit einem karzinoiden Tumor (> 1 Teelöffel in einer einzigen Episode innerhalb von 4 Wochen)
- Schwerwiegender, schwerer oder unkontrollierter medizinischer oder psychiatrischer Zustand
- Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten
- Patienten mit bekannter HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest gehabt haben
- Patienten, die innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfmedikament oder eine Therapie erhalten haben
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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ACTIVE_COMPARATOR: RAD001
2 x 5 mg (=10 mg) RAD001 p.o., einmal täglich, jeden Tag zur gleichen Zeit. Änderungen/Unterbrechungen der Dosisstufen müssen den Richtlinien entsprechen.
Ein Behandlungszyklus besteht aus 28 Tagen.
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RAD001 wird den Studienzentren von Novartis zur Verfügung gestellt. RAD001 ist als Tabletten mit einer Stärke von 5 mg formuliert, die in Blisterverpackungen unter Aluminiumfolie in Einheiten von 30 Tabletten verpackt sind. Das Studienzentrum wird dem Patienten eine angemessene Menge RAD001 zur Selbstverabreichung zu Hause ausgeben. 2 x 5 mg (=10 mg) RAD001 p.o., einmal täglich, jeden Tag zur gleichen Zeit, Ein Behandlungszyklus besteht aus 28 Tagen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: 28 ±4 Tage
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Sicherheitsbewertungen bestehen aus der Überwachung und Aufzeichnung aller unerwünschten Ereignisse, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, der regelmäßigen Überwachung der Hämatologie und Blutchemie, der regelmäßigen Überwachung der Vitalfunktionen und des körperlichen Zustands.
Am Tag 28 (±4 Tage) nach der letzten verabreichten Dosis des Studienmedikaments findet ein Sicherheitsbesuch statt.
Die Patienten werden gebeten, die Klinik am ersten Tag alle 6 Wochen zur Sicherheitsbewertung aufzusuchen.
Sicherheit und Verträglichkeit werden gemäß NIH/NCI CTC bewertet
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28 ±4 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Tumorantwort
Zeitfenster: 6 Wochen
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Das Ansprechen des Tumors wird am Ende jedes 6-wöchigen Behandlungszeitraums bewertet. Die Behandlung wird bis zur Tumorprogression fortgesetzt, wie vom lokalen Prüfer anhand der RECIST-Kriterien beurteilt, inakzeptable Toxizität, Tod oder Abbruch der Studie aus anderen Gründen.
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6 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Yilong Wu, MD.PhD, Guangdong Provincial People's Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Adenokarzinom
- Karzinom
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neubildungen
- Neuroendokrine Tumoren
- Karzinoider Tumor
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Everolimus
Andere Studien-ID-Nummern
- CRAD001KCN01
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