Veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van RAD001 Daily bij Chinese patiënten met geavanceerde pulmonale neuro-endocriene tumor
Een open-label fase Ib-onderzoek ter evaluatie van RAD001 als monotherapiebehandeling bij Chinese patiënten met gevorderde pulmonale neuro-endocriene tumor
RAD001 wordt nog steeds onderzocht als middel tegen kanker bij nieuwe indicaties zoals neuro-endocriene tumoren (incl. carcinoïde), borstkanker, leverkanker, maagkanker en lymfoom op basis van zijn werkingspotentieel:
- rechtstreeks op de tumorcellen door de groei en proliferatie van tumorcellen te remmen
- indirect door angiogenese te remmen, wat leidt tot verminderde tumorvasculariteit (via krachtige remming van HIF-1-activiteit van tumorcellen en VEGF-productie en door VEGF geïnduceerde proliferatie van endotheelcellen)
Een rol voor RAD001 in combinatie met Sandostatin LAR® Depot bij de behandeling van gevorderde carcinoïdtumor wordt gesuggereerd door gegevens over de regulerende rol van mTOR bij celgroei en eiwittranslatie en de bevinding dat door somatostatine geïnduceerde groeistop gedeeltelijk wordt gemedieerd door remming van het PI3K-pad (Charland, et al. 2001).
De huidige studie is opgezet om veiligheids-/verdraagbaarheidsgegevens en bewijzen voor de werkzaamheid van RAD001 te verzamelen bij de medisch zeer onvervulde indicatie van gevorderde pulmonale neuro-endocriene tumor bij Chinese patiënten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het doel van dit fase Ib-onderzoek is het karakteriseren van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 10 mg RAD001 oraal toegediend volgens een continu eenmaal daags doseringsregime bij de behandeling van geavanceerde pulmonale neuro-endocriene tumor. De neuro-endocriene tumoren die voortkomen uit de bronchiën en de longen vertegenwoordigen 30% van alle carcinoïde tumoren, en er zijn veel goed gedifferentieerde adenocarcinomen, plaveiselcelcarcinoom en grootcellige longkanker met significante neuro-endocriene carcinoomkenmerken die een vergelijkbare prognose lijken te hebben met een carcinoïde tumor. Er is op dit moment geen effectieve behandeling beschikbaar voor geavanceerde pulmonale NET's.
De grondgedachte voor deze studie is gebaseerd op zowel preklinische als klinische overwegingen. IGF-1 is een bekende autocriene regulator van CgA-secretie en celgroei in menselijke neuro-endocriene tumorcellen (von Wichert, et al. 2000; Wulbrand, et al. 2000; Van Gompel en Chen 2004). Een rol voor RAD001 als monotherapie bij carcinoïd- en pancreas-NET wordt gesuggereerd door de regulerende rol van mTOR in celgroei, metabolisme en eiwittranslatie (Fingar en Blenis 2004; Vignot, et al. 2005) en de observatie van Novartis dat de PI3K/mTOR-route wordt geactiveerd door IGF-1 in carcinoïd- en pancreas-NET-cellen (von Wichert, et al. 2000; Van Gompel en Chen 2004).
Het voorgestelde doseringsregime van RAD001 is 10 mg/dag in zowel monotherapie als combinatietherapie. Dit regime is zowel gebaseerd op Novartis Fase I/II-onderzoeken als op resultaten van een door een onderzoeker gesponsord onderzoek in NET. Initiële fase I-onderzoeken van het RAD001 10 mg/dag-schema toonden dosisbeperkende toxiciteiten bij 2 van de 12 patiënten. De verdraagbaarheid van dit schema werd geverifieerd bij in totaal 33 patiënten in fase 1-onderzoeken en bij 12 borstkankerpatiënten die werden behandeld met letrozol 2,5 mg plus RAD001 10 mg/dag. Farmacodynamische modellering geeft aan dat stroomafwaartse effectoren van mTOR volledig worden onderdrukt door RAD001 bij een dosis van 10 mg/dag. Er wordt geen verhoogde toxiciteit verwacht bij gebruik van RAD001 in combinatie met Sandostatin LAR® Depot. De door de onderzoeker gesponsorde studie in NET, toxiciteit waargenomen met RAD001 5 mg/dag in combinatie met Sandostatin LAR® Depot was vergelijkbaar met die waargenomen voor RAD001 5 mg/dag alleen in fase 1-onderzoeken (Yao, et al. 2006). Daarom zal in deze studie een dosis van RAD001 10 mg/dag worden geëvalueerd.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, China, 510080
- Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Sciences
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Voor carcinoïde tumor
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigde carcinoïde tumoren
- Nieuw gediagnosticeerde geavanceerde carcinoïde tumoren
- Meetbare tumoren
- Chinese mannen en vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar
- ECOG-prestatiestatus ≤ 2
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met klinisch duidelijke metastasen van het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis (niet-klinische symptomen met hersenlaesies komen in aanmerking)
- Voorafgaand aan inschrijving cytotoxische chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie ontvangen
- Patiënten met een gelijktijdige maligniteit, of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit in de afgelopen drie jaar, behalve basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de cervix, behandelde prostaatkanker in een vroeg stadium (T1a) of behandeld in een vroeg stadium (DCIS of LCIS ) borstkanker
- Eerdere therapie met RAD001 of andere mTOR-remmers (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
- Grote operatie in de afgelopen twee weken
- Elke medische aandoening die leidt tot >CTC graad 2 dyspnoe
- Patiënten met recente bloedspuwing geassocieerd met carcinoïdtumor (> 1 theelepel in een enkele episode binnen 4 weken)
- Ernstige, ernstige of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoening
- Patiënten die chronisch worden behandeld met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum
- Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv-seropositiviteit
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de toediening van RAD001 een negatieve serumzwangerschapstest hebben gehad
- Patiënten die in de afgelopen 30 dagen een geneesmiddel of therapie voor onderzoek hebben gekregen
Voor adenocarcinoom en grootcellige longkanker met significante neuro-endocriene carcinoomkenmerken
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigd, plaatselijk inoperabel of gevorderd, goed gedifferentieerd (adenocarcinoom, plaveiselcarcinoom en grootcellige longkanker) met significante neuro-endocriene carcinoomkenmerken tumoren: CgA en/of Synaptophysin + (minstens 10% van de cellen die positief zouden moeten zijn). (de pathologie toont aan dat een neuro-endocriene component histologisch ten minste 10% van het weefsel in het monster moet zijn dat wordt gelezen als "neuro-endocriene component").
- Meetbare tumoren
- Patiënten met nieuw gediagnosticeerde kanker in een gevorderd stadium of patiënten met progressie na eerstelijnsbehandeling komen in aanmerking
- Chinese mannen en vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar
- ECOG-prestatiestatus ≤ 2
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met klinisch duidelijke metastasen van het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis (niet-klinische symptomen met hersenlaesies komen in aanmerking)
- Radiotherapie van primaire tumor in longlaesies voorafgaand aan inschrijving
- Patiënten met een gelijktijdige maligniteit, of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit in de afgelopen drie jaar, behalve basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de cervix, behandelde prostaatkanker in een vroeg stadium (T1a) of behandeld in een vroeg stadium (DCIS of LCIS ) borstkanker
- Eerdere therapie met RAD001 of andere mTOR-remmers (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
- Grote operatie in de afgelopen twee weken
- Elke medische aandoening die resulteert in > CTC graad 2 dyspnoe
- Patiënten met recente bloedspuwing geassocieerd met carcinoïdtumor (> 1 theelepel in een enkele episode binnen 4 weken)
- Ernstige, ernstige of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoening
- Patiënten die chronisch worden behandeld met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum
- Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv-seropositiviteit
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de toediening van RAD001 een negatieve serumzwangerschapstest hebben gehad
- Patiënten die in de afgelopen 30 dagen een geneesmiddel of therapie voor onderzoek hebben gekregen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: RAD001
2 x 5 mg (=10 mg) RAD001 p.o., eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip Wijzigingen/onderbrekingen van dosisniveaus moeten volgens de richtlijnen gebeuren.
Een behandelingscyclus bestaat uit 28 dagen.
|
RAD001 zal door Novartis aan de onderzoekslocaties worden verstrekt. RAD001 is geformuleerd als tabletten met een sterkte van 5 mg, in blisterverpakkingen onder aluminiumfolie in eenheden van 30 tabletten. De onderzoekslocatie zal voldoende RAD001 aan de patiënt verstrekken voor zelftoediening thuis. 2 x 5 mg (=10 mg) RAD001 p.o., eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip. Eén behandelingscyclus bestaat uit 28 dagen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagzaamheid
Tijdsspanne: 28 ±4 dagen
|
Veiligheidsbeoordelingen zullen bestaan uit het monitoren en vastleggen van alle ongewenste voorvallen, inclusief ernstige ongewenste voorvallen, het regelmatig monitoren van hematologie en bloedchemie, het regelmatig monitoren van vitale functies en fysieke conditie.
Een veiligheidsbezoek vindt plaats op dag 28 (±4 dagen) na de laatste toegediende dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Patiënten zullen worden gevraagd om de kliniek op dag 1 van elke 6 weken te bezoeken voor veiligheidsbeoordelingen.
Veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld volgens de NIH/NCI CTC
|
28 ±4 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tumor reactie
Tijdsspanne: 6 weken
|
De tumorrespons zal worden geëvalueerd aan het einde van elke behandelingsperiode van 6 weken. De behandeling zal worden voortgezet tot tumorprogressie zoals beoordeeld door de lokale onderzoeker aan de hand van de RECIST-criteria, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of stopzetting van het onderzoek om een andere reden.
|
6 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Yilong Wu, MD.PhD, Guangdong Provincial People's Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Adenocarcinoom
- Carcinoom
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neoplasmata
- Neuro-endocriene tumoren
- Carcinoïde tumor
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Everolimus
Andere studie-ID-nummers
- CRAD001KCN01
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .