Reduzierte Intensität, teilweise HLA-nicht übereinstimmende BMT zur Behandlung hämatologischer Malignome

Patienteneinschlusskriterien:

1. Patientenalter 0,5-75 Jahre
2. Fehlen eines geeigneten verwandten oder nicht verwandten Knochenmarkspenders, der molekular auf HLA-A, B, Cw, DRB1 und DQB1 abgestimmt ist.
3. Fehlen eines geeigneten, teilweise HLA-fehlgepaarten (haploidentischen), verwandten Spenders ersten Grades. Spender, die für den CCR5delta32-Polymorphismus homozygot sind, werden bevorzugt.

4. Zulässige Diagnosen:

   1. Rezidivierende oder refraktäre akute Leukämie in zweiter oder nachfolgender Remission, wobei die Remission morphologisch definiert ist als <5 % Knochenmarkblasten

   2. Akute Leukämie mit geringem Risiko in erster Remission, wobei die Remission morphologisch definiert ist als <5 % Knochenmarkblasten:

      • AML mit mindestens einem der folgenden Punkte:

        • AML aufgrund von MDS oder einer myeloproliferativen Erkrankung oder sekundäre AML
        • Vorhandensein von Flt3-internen Tandemduplikationen
        • Zytogenetik mit geringem Risiko: Komplexer Karyotyp [> 3 Anomalien], inv(3), t(3;3), t(6;9), MLL-Rearrangement mit Ausnahme von t(9;11) oder Anomalien von Chromosom 5 oder 7
        • Primäre refraktäre Erkrankung

      • ALL (Leukämie und/oder Lymphom) mit mindestens einer der folgenden Erkrankungen:

        • Unerwünschte Zytogenetik wie t(9;22), t(1;19), t(4;11) oder MLL-Umlagerung
        • Eindeutiger Beweis für Hypodiploidie
        • Primäre refraktäre Erkrankung
      • Biphänotypische Leukämie

   3. MDS mit mindestens einem der folgenden Merkmale mit geringem Risiko:

      • Zytogenetik mit geringem Risiko (7/7q minus oder komplexe Zytogenetik)
      • IPSS-Score von INT-2 oder höher
      • Behandlungsbedingtes MDS
      • MDS vor dem 21. Lebensjahr diagnostiziert
      • Progression oder fehlendes Ansprechen auf eine Standardtherapie mit DNA-Methyltransferase-Inhibitoren
      • Lebensbedrohliche Zytopenien, einschließlich solcher, die im Allgemeinen mehr als wöchentliche Transfusionen erfordern
   4. Interferon- oder Imatinib-refraktäre CML in der ersten chronischen Phase oder CML ohne Blastenkrise nach der ersten chronischen Phase.
   5. Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Krankheit.
   6. Chronische myelomonozytäre Leukämie.
   7. Juvenile myelomonozytäre Leukämie.

   8. Niedriggradiges Non-Hodgkin-Lymphom (einschließlich SLL und CLL) oder Plasmazell-Neoplasma mit:

      • Fortschreiten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien (mit Ausnahme von Rituximab als Einzelwirkstoff und Steroiden als Einzelwirkstoff) oder
      • im Falle eines Lymphoms einer histologischen Konversion;
      • Patienten mit transformierten Lymphomen müssen eine stabile Krankheit oder besser haben.

   9. CLL oder SLL mit geringem Risiko wie folgt:

      • 11q-Deletionskrankheit, die nach einer Kombinationschemotherapie fortgeschritten ist,
      • 17p-Deletionskrankheit,
      • oder histologische Umwandlung;
      • Patienten mit transformierten Lymphomen müssen eine stabile Krankheit oder besser haben.

   10. Aggressives Non-Hodgkin-Lymphom wie folgt, stabile Erkrankung oder besser bis letzte Therapie vorausgesetzt:

       • NK- oder NK-T-Zell-Lymphom, hepatosplenisches T-Zell-Lymphom oder subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom, blastische/blastoide Variante des Mantelzell-Lymphoms
       • Hodgkin- oder aggressives Non-Hodgkin-Lymphom, bei dem mindestens eine Multiwirkstofftherapie fehlgeschlagen ist und der Patient entweder für eine autologe KMT nicht geeignet ist oder eine autologe KMT nicht empfohlen wird.

       • Zu den geeigneten Subtypen des aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms gehören:

         • Mantelzell-Lymphom
         • follikuläres Lymphom Grad 3
         • diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder seine Subtypen, ausgenommen primäres ZNS-Lymphom
         • primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
         • großes B-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
         • anaplastisches großzelliges Lymphom, ausgenommen Nur-Haut-Krankheit
         • Burkitt-Lymphom oder atypisches Burkitt-Lymphom (hochgradiges B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und dem Burkitt-Lymphom liegen), in vollständiger Remission
5. Bei Patienten mit CLL, SLL oder prolymphozytärer Leukämie muss das Knochenmark zu < 20 % durch maligne Erkrankungen befallen sein (um das Risiko einer Transplantatabstoßung zu verringern).

6. Eines der Folgenden, um das Risiko einer Transplantatabstoßung zu verringern:

   • Zytotoxische Chemotherapie, eine angemessene Behandlung mit 5-Azacitidin oder Decitabin oder Alemtuzumab innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Konditionierung; oder
   • Vorherige BMT innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Konditionierung.

   HINWEIS: Patienten, die eine Behandlung außerhalb dieser Zeitfenster erhalten haben, können geeignet sein, wenn dies als ausreichend erachtet wird, um das Risiko einer Transplantatabstoßung zu verringern; dies wird von Fall zu Fall vom PI oder Co-PI entschieden.

7. Jede frühere BMT muss mindestens 3 Monate vor Beginn der Konditionierung stattgefunden haben.

8. Angemessene Endorganfunktion gemessen an:

   1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 35 % oder Verkürzungsfraktion > 25 %, sofern nicht von einem Kardiologen bestätigt
   2. Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl (außer aufgrund von Gilbert-Syndrom oder Hämolyse) und ALT und AST < 5 x ULN
   3. FEV1 und FVC > 40 % des Sollwerts; oder bei pädiatrischen Patienten, wenn aufgrund ihres jungen Alters keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, Sauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft
9. ECOG-Leistungsstatus < 2 oder Karnofsky- oder Lansky-Score > 60

Ausschlusskriterien für Patienten:

• Nicht schwanger oder stillend.

• Keine unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion.

  • Hinweis: HIV-infizierte Patienten sind potenziell förderfähig. Die Eignung von HIV-infizierten Patienten wird von Fall zu Fall entschieden.
• Keine vorherige allogene BMT (syngene BMT zulässig).
• Aktive extramedulläre Leukämie oder bekannte aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität. Eine solche Krankheit, die bis zur Remission behandelt wird, ist zulässig.

Einschlusskriterien für Spender:

1. Potenzielle Spender sind:

   • Nicht verwandte Spender
   • Verwandte zweiten Grades
   • Cousins ​​ersten Grades
2. Spender und Empfänger müssen bei mindestens 5 HLA-Allelen identisch sein, basierend auf einer hochauflösenden Typisierung von HLA-A, -B, -Cw, -DRB1 und -DQB1, wobei mindestens ein Allel mit einem HLA-Klasse-I-Gen (HLA -A, -B oder -Cw) und mindestens ein Allel, das mit einem Klasse-II-Gen übereinstimmt (HLA-DRB1 oder -DQB1).
3. Erfüllt institutionelle Auswahlkriterien und ist medizinisch spendentauglich. 4 . Fehlen des Empfänger-Anti-Spender-HLA-Antikörpers. Hinweis: In einigen Fällen können nicht-zytotoxische HLA-spezifische Antikörper in niedriger Konzentration zulässig sein, wenn festgestellt wird, dass sie auf einer Konzentration liegen, die weit unter der durch Durchflusszytometrie nachweisbaren Konzentration liegt. Dies wird von Fall zu Fall vom PI und einem der Direktoren für Immungenetik entschieden. Pherese zur Reduktion von Anti-HLA-Antikörpern ist zulässig; die Berechtigung, mit dem Transplantationsschema fortzufahren, wäre jedoch vom Ergebnis abhängig.

Spender-Ausschlusskriterien:

• Der Spender darf nicht HLA-identisch mit dem Empfänger sein.
• Hat dem Empfänger keine Blutprodukte gespendet.