Bevacizumab bei symptomatischem vestibulärem Schwannom bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von Neurofibromatose 2 haben, indem sie die Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder Manchester-Kriterien erfüllen oder eine ursächliche Mutation im NF2-Gen nachweisen

  • Die NIH-Kriterien (82) umfassen das Vorhandensein von:

    • Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
    • Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen Masse des achten Nervs ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningeom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung

  • Das Manchester-Kriterium (101) umfasst das Vorhandensein von:

    • Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
    • Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen achten Nervenmasse ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
    • Einseitiges vestibuläres Schwannom UND zwei beliebige von: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
    • Multiple Meningeome (zwei oder mehr) UND einseitiges vestibuläres Schwannom ODER zwei von: Schwannom, Gliom, Neurofibrom, Katarakt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens ein VS >= 1,5 cm (am längsten Durchmesser), gemessen durch kontrastverstärkte kraniale MRT-Untersuchung mit feinen Schnitten durch den inneren Gehörgang (3-mm-Schnitte, kein Sprung)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus (Karnofsky >= 60 % oder Lansky-Score >= 60)
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Thrombozyten >= 150.000/μl oder Untergrenze des institutionellen Normalwerts
• Gesamtbilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Patienten müssen sich von der akuten Toxizität der vorherigen Behandlung auf Grad 1 oder weniger erholt haben, sofern nicht anders angegeben

• Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR >= 60 ml/min/1,73 m^2 oder ein normales Serumkreatinin haben, basierend auf dem Alter, wie in der folgenden Tabelle beschrieben:

  • Alter (Jahre) = < 5: 0,8 mg/dL
  • 5 < Alter (Jahre) = < 10: 1,0 mg/dL
  • 10 < Alter (Jahre) = < 15: 1,2 mg/dL
  • Alter (Jahre) > 15: 1,5 mg/dl
• Die Probanden müssen ein VS haben, das einer Operation nicht zugänglich ist, oder eine Operation aufgrund eines hohen Risikos für dauerhafte Komplikationen im Zusammenhang mit der Operation abgelehnt haben (z. Schädigung der unteren Hirnnervenfunktion, Gesichtslähmung, Risiko für Liquorleckage usw.), wie von einem Chirurgen mit Erfahrung in der Behandlung von NF2-assoziiertem VS bestimmt
• Die Probanden müssen alle verfügbaren Behandlungsoptionen und ihre Risiken und Vorteile dieser Optionen, einschließlich Operation, Strahlentherapie, Beobachtung, andere klinische Studien, besprochen und ihre Präferenz für die Teilnahme an dieser Studie im Rahmen des Einwilligungsverfahrens zum Ausdruck gebracht haben
• Die Auswirkungen von Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Anti-Angiogenese-Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung oder Zustimmung abzugeben
• Nachweis einer aktiven Erkrankung, definiert als fortschreitender Hörverlust (mit Abnahme des Worterkennungswerts) im Zusammenhang mit VS (d. h. nicht aufgrund früherer Eingriffe wie Operation oder Bestrahlung), dokumentiert in den vorangegangenen 24 Monaten mit einem Worterkennungswert von < 90 % im Zielohr
• Auf Proteinurie (einschließlich Albuminurie) sollte entweder durch eine Urinanalyse des Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnisses oder durch einen Urinteststreifen gescreent werden; Wenn das UPC-Verhältnis größer oder gleich 0,5 ist oder wenn der Urinteststreifen eine Proteinurie von 2+ anzeigt, sollte 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert sollte < 1000 mg für die Patientenaufnahme sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit mit NF2 assoziierten Tumoren des Nervensystems (z. B. Schwannome, Meningeome, Ependymome oder Gliome) werden nicht von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, solange diese Tumoren zum Zeitpunkt der Einschreibung keine Behandlung mit Bestrahlung, Operation oder medizinischer Behandlung erfordern vor Gericht
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters, andere rekombinante menschliche Antikörper oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung gegenüber Bevacizumab
• Unfähigkeit, regelmäßige MRT-Scans oder Gadolinium-Kontrast ohne Vollnarkose zu tolerieren
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.

  • Unzureichend kontrollierte HTN (Erwachsene: SBP > 160 mmHg und/oder DBP > 90 mmHg trotz antihypertensiver Medikation, pädiatrische Patienten: Notwendigkeit einer antihypertensiven Behandlung vor der Einschreibung oder diastolischer Blutdruck > 95. Perzentil für das Alter)
  • Geschichte der CVA innerhalb von 12 Monaten
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 12 Monaten
  • Kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Geschichte der Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung

• Schwangere Frauen (positiver Schwangerschaftstest) sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bevacizumab ein antiangiogener Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Bevacizumab behandelt wird. sowohl fruchtbare Männer als auch Frauen müssen zustimmen, während der Studientherapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Bevacizumab-Therapie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; Abstinenz gilt als adäquate Verhütungsmaßnahme

  • Für den Fall, dass ein Minderjähriger (Alter 12-17), der sich einem Schwangerschaftstest im Rahmen des Screening-Prozesses unterzieht, ein positives Ergebnis erhält, wird er von der Studie ausgeschlossen und seine eingetragenen Eltern werden über dieses Ergebnis informiert
• HIV-positive Patienten oder Krebsüberlebende sind für diese Studie geeignet, wenn sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen
• Unfähigkeit, eine volumetrische Messung des Ziel-VS durchzuführen (z. B. aufgrund des MRT-Artefakts des Gehörhirnstammimplantats oder aufgrund des Vorhandenseins eines Kollisionstumors (zwei oder mehr Tumore, die aneinander angrenzen) im Kleinhirnbrückenwinkel); Hinweis: Fragen zur Möglichkeit, eine volumetrische Analyse bei einem Basis-MRT-Scan durchzuführen, sollten an den Radiologen der Studie, Dr. Gregory Sorensen, gerichtet werden
• Gleichzeitige Anwendung von gerinnungshemmenden Arzneimitteln (ohne prophylaktische Dosen), Koagulopathie in der Anamnese oder Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Bildgebende (CT oder MRT) Hinweise auf neu identifizierte Blutungen (neu innerhalb der letzten in den 6 Monaten vor der Einschreibung), symptomatische intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte oder spontane intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

• Invasive Verfahren wie folgt definiert:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie
  • Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie (Wunden müssen vollständig geheilt sein von Hirnbiopsien, die mehr als 28 Tage vor Tag 1 der Therapie durchgeführt wurden)
  • Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
  • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der D1-Therapie
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Targeting-Therapien
• Persönliche Vorgeschichte von Autoimmunkoagulopathie, einschließlich idiopathischer Thrombozytopenie purpura (ITP)