Bevacizumab para el schwannoma vestibular sintomático en la neurofibromatosis tipo 2 (NF2)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de neurofibromatosis 2 mediante el cumplimiento de los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester, o mediante la detección de una mutación causante en el gen NF2

  • Los criterios NIH (82) incluyen la presencia de:

    • Schwannomas vestibulares bilaterales, O
    • Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA una masa del octavo nervio unilateral O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil

  • Los criterios de Manchester (101) incluyen la presencia de:

    • Schwannomas vestibulares bilaterales, O
    • Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA masa unilateral del octavo nervio O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
    • Schwannoma vestibular unilateral Y dos de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
    • Meningiomas múltiples (dos o más) Y schwannoma vestibular unilateral O cualquiera de dos de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos un VS >= 1,5 cm (en el diámetro más largo) según lo medido por resonancia magnética craneal con contraste con cortes finos a través del canal auditivo interno (cortes de 3 mm, sin saltos)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Estado funcional ECOG (Karnofsky >= 60% o Lansky Score >= 60)
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 150.000/mcL o límite inferior de la normalidad institucional
• Bilirrubina total =< 2 X límite superior institucional de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda del tratamiento anterior hasta el grado 1 o menos, a menos que se especifique lo contrario.

• Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o una TFG de radioisótopos >= 60 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica normal según la edad que se describe en la siguiente tabla:

  • Edad (años) =< 5: 0,8 mg/dL
  • 5 < edad (años) =< 10: 1,0 mg/dL
  • 10 < edad (años) =< 15: 1,2 mg/dL
  • Edad (años) > 15: 1,5 mg/dL
• Los sujetos deben tener un SV no susceptible de cirugía o haber rechazado la cirugía debido al alto riesgo de complicaciones permanentes relacionadas con la cirugía (p. daño a la función del nervio craneal inferior, parálisis facial, riesgo de fuga de líquido cefalorraquídeo, etc.) según lo determine un cirujano con experiencia en el manejo de SV asociado a NF2
• Los sujetos deben haber discutido todas las opciones de tratamiento disponibles y sus riesgos y beneficios de estas opciones, incluida la cirugía, la radioterapia, la observación, otros ensayos clínicos y expresaron su preferencia por participar en este ensayo en el proceso de consentimiento informado.
• Se desconocen los efectos de bevacizumab en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los agentes antiangiogénicos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para dar consentimiento o asentimiento informado por escrito
• Evidencia de enfermedad activa, definida como pérdida auditiva progresiva (con disminución en la puntuación de reconocimiento de palabras) relacionada con SV (es decir, no debida a intervenciones previas como cirugía o radiación) documentada en los 24 meses anteriores con una puntuación de reconocimiento de palabras < 90 % en el oído objetivo
• La proteinuria (incluida la albuminuria) debe examinarse mediante un análisis de orina para determinar el índice de proteína creatinina en orina (UPC) o mediante una tira reactiva de orina; si la relación UPC es mayor o igual a 0,5 o si la tira reactiva de orina muestra proteinuria 2+, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg para la inscripción del paciente

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con tumores del sistema nervioso asociados con NF2 (p. ej., schwannomas, meningiomas, ependimomas o gliomas) no serán excluidos de este ensayo clínico siempre que estos tumores no requieran tratamiento con radiación, cirugía o tratamiento médico en el momento de la inscripción. en juicio
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino, otros anticuerpos humanos recombinantes o compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab
• Incapacidad para tolerar resonancias magnéticas periódicas o contraste de gadolinio sin anestesia general
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como:

  • HTA inadecuadamente controlada (sujetos adultos: PAS > 160 mmHg y/o PAD > 90 mmHg a pesar de la medicación antihipertensiva, sujetos pediátricos: Requerimiento de tratamiento antihipertensivo antes de la inscripción, o presión arterial diastólica > percentil 95 para la edad)
  • Historial de ACV en los últimos 12 meses
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 12 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
  • Arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa

• Las mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) están excluidas de este estudio porque bevacizumab es un agente antiangiogénico con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con bevacizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con bevacizumab; tanto los hombres como las mujeres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia con bevacizumab; la abstinencia se considera una medida anticonceptiva adecuada

  • En caso de que una menor (de 12 a 17 años) que se someta a una prueba de embarazo como parte del proceso de detección reciba un resultado positivo, será excluida del estudio y se notificará a sus padres registrados sobre este resultado.
• Los pacientes con VIH o sobrevivientes de cáncer son elegibles para este estudio si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Incapacidad para realizar la medición volumétrica de la VS objetivo (p. ej., debido al artefacto de resonancia magnética del implante auditivo del tronco del encéfalo o debido a la presencia de un tumor de colisión (dos o más tumores colindantes entre sí) en el ángulo pontocerebeloso); Nota: las preguntas sobre la capacidad de realizar un análisis volumétrico en una resonancia magnética de referencia deben dirigirse al radiólogo del estudio, el Dr. Gregory Sorensen.
• Uso concurrente de fármacos anticoagulantes (sin incluir dosis profilácticas), antecedentes de coagulopatía o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Evidencia por imágenes (CT o MRI) de hemorragia recientemente identificada (nueva dentro de los últimos 6 meses antes de la inscripción), cualquier historial de hemorragia intracraneal sintomática o cualquier historial de hemorragia intracraneal espontánea
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1

• Procedimientos invasivos definidos como sigue:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1
  • Biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia (las heridas deben estar completamente curadas de biopsias cerebrales realizadas más de 28 días antes del día 1 de la terapia)
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia D1
• Tratamiento previo con bevacizumab u otras terapias dirigidas a VEGF
• Antecedentes personales de coagulopatía autoinmune, incluida la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)