Bevacizumab voor symptomatisch vestibulair schwannoom bij neurofibromatose type 2 (NF2)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een bevestigde diagnose van neurofibromatose 2 hebben door te voldoen aan de criteria van het National Institute of Health (NIH) of Manchester-criteria, of door detectie van een oorzakelijke mutatie in het NF2-gen

  • De NIH-criteria (82) omvatten de aanwezigheid van:

    • Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
    • Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL eenzijdige achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire troebelheid

  • De criteria van Manchester (101) omvatten de aanwezigheid van:

    • Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
    • Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL unilaterale achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire troebelheid, OF
    • Unilateraal vestibulair schwannoom EN elke twee van: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid, OF
    • Meerdere meningeomen (twee of meer) EN eenzijdig vestibulair schwannoom OF twee van: schwannoom, glioom, neurofibroom, cataract
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één VS >= 1,5 cm (op de langste diameter) zoals gemeten met een contrastversterkte craniale MRI-scan met fijne insnijdingen door de interne gehoorgang (3 mm plakjes, geen overslaan)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• ECOG-prestatiestatus (Karnofsky >= 60% of Lansky-score >= 60)
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 150.000/mcl of ondergrens van de instellingsnorm
• Totaal bilirubine =< 2 X institutionele bovengrens van normaal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
• Patiënten moeten hersteld zijn van acute toxiciteit van eerdere behandeling tot graad 1 of lager, tenzij anders aangegeven

• Patiënten moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR >= 60 ml/min/1,73 m^2 hebben of een normaal serumcreatinine gebaseerd op leeftijd zoals beschreven in de onderstaande tabel:

  • Leeftijd(jaren) =< 5: 0,8 mg/dL
  • 5 < leeftijd (jaar) =< 10: 1,0 mg/dL
  • 10 < leeftijd (jaar) =< 15: 1,2 mg/dL
  • Leeftijd (jaar) > 15: 1,5 mg/dL
• Proefpersonen moeten een VS hebben die niet vatbaar zijn voor chirurgie of een operatie hebben geweigerd vanwege een hoog risico op permanente complicaties gerelateerd aan chirurgie (bijv. schade aan de functie van de onderste hersenzenuw, aangezichtsverlamming, risico op lekkage van hersenvocht, enz.) zoals bepaald door een chirurg met ervaring in de behandeling van NF2-geassocieerde VS
• Proefpersonen moeten een bespreking hebben gehad van alle beschikbare behandelingsopties en hun risico's en voordelen van deze opties, waaronder chirurgie, bestralingstherapie, observatie, andere klinische onderzoeken en hun voorkeur hebben uitgesproken voor deelname aan dit onderzoek in het proces van geïnformeerde toestemming
• De effecten van bevacizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat anti-angiogene middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek deelname; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming of instemming te geven
• Bewijs van actieve ziekte, gedefinieerd als progressief gehoorverlies (met afname in woordherkenningsscore) gerelateerd aan VS (d.w.z. niet als gevolg van eerdere interventies zoals chirurgie of bestraling) gedocumenteerd in de voorgaande 24 maanden met een woordherkenningsscore van <90% in het doeloor
• Op proteïnurie (inclusief albuminurie) moet worden gescreend door middel van urine-analyse voor urine-eiwitcreatinine (UPC)-ratio of door middel van een urine-peilstok; als de UPC-ratio groter is dan of gelijk is aan 0,5 of als de urine-peilstok 2+ proteïnurie aangeeft, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet het niveau < 1000 mg zijn voor patiëntinschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met tumoren van het zenuwstelsel geassocieerd met NF2 (bijv. schwannomen, meningeomen, ependymomen of gliomen) zullen niet worden uitgesloten van deze klinische studie zolang deze tumoren geen behandeling met bestraling, chirurgie of medische behandeling vereisen op het moment van inschrijving op proef
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster, andere recombinante humane antilichamen of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als bevacizumab
• Onvermogen om periodieke MRI-scans of gadoliniumcontrast te verdragen zonder algemene anesthesie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals:

  • Onvoldoende gecontroleerde HTN (volwassen proefpersonen: SBP > 160 mmHg en/of DBP > 90 mmHg ondanks antihypertensiva, pediatrische proefpersonen: vereiste voor antihypertensieve behandeling voorafgaand aan inschrijving, of diastolische bloeddruk > 95e percentiel voor leeftijd)
  • Geschiedenis van CVA binnen 12 maanden
  • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 12 maanden
  • New Yorkse hartvereniging graad II of hoger congestief hartfalen
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte

• Zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest) zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat bevacizumab een anti-angiogeen middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met bevacizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met bevacizumab; zowel vruchtbare mannen als vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met bevacizumab; onthouding wordt beschouwd als een adequate anticonceptiemaatregel

  • In het geval dat een minderjarige (leeftijd 12-17) die een zwangerschapstest ondergaat als onderdeel van het screeningproces een positief resultaat krijgt, wordt deze uitgesloten van het onderzoek en wordt de geregistreerde ouder(s) op de hoogte gebracht van dit resultaat
• HIV-positieve patiënten of overlevenden van kanker komen in aanmerking voor deze studie als ze aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen
• Onvermogen om volumetrische meting uit te voeren van doel-VS (bijv. vanwege het MRI-artefact van het implantaat van de auditieve hersenstam of vanwege de aanwezigheid van een botsingstumor (twee of meer tumoren die tegen elkaar aanliggen) in de cerebellopontine-hoek); Opmerking: vragen over de mogelijkheid om volumetrische analyse uit te voeren op een baseline MRI-scan moeten worden gericht aan de onderzoeksradioloog, Dr. Gregory Sorensen
• Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia (exclusief profylactische doses), voorgeschiedenis van coagulopathie of bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Beeldvorming (CT of MRI) bewijs van nieuw geïdentificeerde bloeding (nieuw in de laatste in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), elke voorgeschiedenis van symptomatische intracraniale bloeding of elke voorgeschiedenis van spontane intracraniale bloeding
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1

• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:

  • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1-therapie
  • Hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de therapie (wonden moeten volledig genezen zijn van hersenbiopten die meer dan 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de therapie zijn uitgevoerd)
  • Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
  • Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan D1-therapie
• Voorafgaande behandeling met bevacizumab of andere op VEGF gerichte therapieën
• Persoonlijke voorgeschiedenis van auto-immuuncoagulopathie, waaronder idiopathische trombocytopenie purpura (ITP)