Bévacizumab pour le schwannome vestibulaire symptomatique dans la neurofibromatose de type 2 (NF2)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de neurofibromatose 2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou de Manchester, ou en détectant une mutation causale dans le gène NF2

  • Les critères du NIH (82) incluent la présence de :

    • Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
    • Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile

  • Les critères de Manchester (101) incluent la présence de :

    • Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
    • Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
    • Schwannome vestibulaire unilatéral ET deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
    • Méningiomes multiples (deux ou plus) ET schwannome vestibulaire unilatéral OU deux parmi : schwannome, gliome, neurofibrome, cataracte
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins un VS> = 1,5 cm (sur le diamètre le plus long) tel que mesuré par une IRM crânienne à contraste amélioré avec des coupes fines à travers le conduit auditif interne (tranches de 3 mm, pas de saut)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Statut de performance ECOG (Karnofsky >= 60% ou Lansky Score >= 60)
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 150 000/mcL ou limite inférieure de la normale institutionnelle
• Bilirubine totale =< 2 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les patients doivent avoir récupéré de la toxicité aiguë d'un traitement antérieur au grade 1 ou moins, sauf indication contraire

• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique >= 60 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrit dans le tableau ci-dessous :

  • Âge(ans) =< 5 : 0,8 mg/dL
  • 5 < âge (ans) =< 10 : 1,0 mg/dL
  • 10 < âge (ans) =< 15 : 1,2 mg/dL
  • Âge (ans) > 15 : 1,5 mg/dL
• Les sujets doivent avoir un VS ne se prêtant pas à la chirurgie ou avoir refusé la chirurgie en raison du risque élevé de complications permanentes liées à la chirurgie (par ex. lésion de la fonction des nerfs crâniens inférieurs, paralysie faciale, risque de fuite de liquide céphalo-rachidien, etc.) tel que déterminé par un chirurgien expérimenté dans la prise en charge des VS associés à la NF2
• Les sujets doivent avoir eu une discussion sur toutes les options de traitement disponibles et leurs risques et avantages de ces options, y compris la chirurgie, la radiothérapie, l'observation, d'autres essais cliniques et ont exprimé leur préférence pour la participation à cet essai dans le processus de consentement éclairé
• Les effets du bevacizumab sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus ; pour cette raison et parce que les agents anti-angiogéniques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude participation; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de donner un consentement éclairé écrit ou un assentiment
• Preuve d'une maladie active, définie comme une perte auditive progressive (avec diminution du score de reconnaissance des mots) liée à la VS (c'est-à-dire non due à des interventions antérieures telles que la chirurgie ou la radiothérapie) documentée au cours des 24 mois précédents avec un score de reconnaissance des mots < 90 % dans l'oreille cible
• La protéinurie (y compris l'albuminurie) doit être recherchée soit par analyse d'urine pour le rapport protéinurie-créatinine (UPC) soit par bandelette urinaire ; si le rapport UPC est supérieur ou égal à 0,5 ou si la bandelette urinaire montre une protéinurie 2+, la protéine urinaire de 24 heures doit être obtenue et le niveau doit être < 1000 mg pour le recrutement du patient

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients atteints de tumeurs du système nerveux associées à la NF2 (par exemple, schwannomes, méningiomes, épendymomes ou gliomes) ne seront pas exclus de cet essai clinique tant que ces tumeurs ne nécessitent pas de traitement par radiothérapie, chirurgie ou traitement médical au moment de l'inscription en procès
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, à d'autres anticorps humains recombinants ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab
• Incapacité à tolérer des IRM périodiques ou un produit de contraste au gadolinium sans anesthésie générale
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que :

  • HTN insuffisamment contrôlé (sujets adultes : PAS > 160 mmHg et/ou PAD > 90 mmHg malgré un traitement antihypertenseur, sujets pédiatriques : nécessité d'un traitement antihypertenseur avant l'inscription, ou pression artérielle diastolique > 95e centile pour l'âge)
  • Antécédents d'AVC dans les 12 mois
  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 12 mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, antécédent de dissection aortique)
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative

• Les femmes enceintes (test de grossesse positif) sont exclues de cette étude car le bevacizumab est un agent anti-angiogénique avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le bevacizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le bevacizumab ; les hommes et les femmes fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par bevacizumab ; l'abstinence est considérée comme une mesure contraceptive adéquate

  • Dans le cas où une mineure (âgée de 12 à 17 ans) qui subit un test de grossesse dans le cadre du processus de dépistage reçoit un résultat positif, elle sera exclue de l'étude et ses parents inscrits seront informés de ce résultat.
• Les patients séropositifs ou les survivants du cancer sont éligibles pour cette étude s'ils remplissent tous les autres critères d'éligibilité
• Incapacité à effectuer une mesure volumétrique de la cible VS (par exemple, en raison de l'artefact IRM de l'implant auditif du tronc cérébral ou en raison de la présence d'une tumeur de collision (deux ou plusieurs tumeurs contiguës) dans l'angle cérébellopontin ); Remarque : les questions sur la capacité à effectuer une analyse volumétrique sur une IRM de base doivent être adressées au radiologue de l'étude, le Dr Gregory Sorensen
• Utilisation concomitante d'anticoagulants (à l'exclusion des doses prophylactiques), antécédents de coagulopathie ou signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Preuve d'imagerie (CT ou IRM) d'une hémorragie nouvellement identifiée (nouvelle au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription), de tout antécédent d'hémorragie intracrânienne symptomatique ou de tout antécédent d'hémorragie intracrânienne spontanée
• Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1

• Procédures invasives définies comme suit :

  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
  • Biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement (les plaies doivent être complètement cicatrisées à partir de biopsies cérébrales effectuées plus de 28 jours avant le jour 1 du traitement)
  • Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
  • Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant le traitement D1
• Traitement antérieur par le bevacizumab ou d'autres thérapies ciblant le VEGF
• Antécédents personnels de coagulopathie auto-immune, y compris le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)