Бевацизумаб при симптоматической вестибулярной шванноме при нейрофиброматозе 2 типа (NF2)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз нейрофиброматоза 2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями или путем обнаружения причинной мутации в гене NF2.

  • Критерии NIH (82) включают наличие:

    • Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
    • Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика

  • Манчестерские критерии (101) включают наличие:

    • Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
    • Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
    • Односторонняя вестибулярная шваннома И любые два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
    • Множественные менингиомы (две и более) И односторонняя вестибулярная шваннома ИЛИ любые две из следующих: шваннома, глиома, нейрофиброма, катаракта
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум один ВИ >= 1,5 см (по наибольшему диаметру), измеренный с помощью МРТ головного мозга с контрастным усилением с тонкими разрезами через внутренний слуховой проход (срезы 3 мм, без пропусков)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Состояние работоспособности по шкале ECOG (по шкале Карновского >= 60% или по шкале Лански >= 60)
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 150 000/мкл или нижний предел институциональной нормы
• Общий билирубин = < 2 X установленный верхний предел нормы
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны восстановиться от острой токсичности предшествующего лечения до степени 1 или ниже, если не указано иное.

• Пациенты должны иметь клиренс креатинина или радиоизотопную СКФ >= 60 мл/мин/1,73 м^2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, как указано в таблице ниже:

  • Возраст (лет) = < 5: 0,8 мг/дл
  • 5 < возраст (лет) = < 10: 1,0 мг/дл
  • 10 < возраст (лет) = < 15: 1,2 мг/дл
  • Возраст (лет) > 15: 1,5 мг/дл
• Субъекты должны иметь ВС, не поддающиеся хирургическому вмешательству, или отказаться от хирургического вмешательства из-за высокого риска необратимых осложнений, связанных с хирургическим вмешательством (например, повреждение функции нижнего черепного нерва, паралич лицевого нерва, риск утечки цереброспинальной жидкости и т. д.) по определению хирурга с опытом лечения ВС, связанного с NF2
• Субъекты должны были обсудить все доступные варианты лечения, а также их риски и преимущества этих вариантов, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, наблюдение, другие клинические испытания, и выразить свое предпочтение для участия в этом испытании в процессе получения информированного согласия.
• Влияние бевацизумаба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что антиангиогенные средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время исследования. участие; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность дать письменное информированное согласие или согласие
• Доказательства активного заболевания, определяемого как прогрессирующая потеря слуха (со снижением оценки распознавания слов), связанная с ВС (т. е. не связанная с предшествующими вмешательствами, такими как хирургическое вмешательство или облучение), задокументированная в предшествующие 24 месяца с оценкой распознавания слов <90% в целевом ухе
• Протеинурия (включая альбуминурию) должна быть проверена либо с помощью анализа мочи на соотношение белка и креатинина мочи (UPC), либо с помощью тест-полоски для мочи; если коэффициент UPC больше или равен 0,5 или если тест-полоска мочи показывает протеинурию 2+, необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть < 1000 мг для включения пациента в исследование.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с опухолями нервной системы, связанными с NF2 (например, шванномами, менингиомами, эпендимомами или глиомами), не будут исключены из этого клинического исследования, если эти опухоли не требуют лучевой терапии, хирургического вмешательства или медикаментозного лечения на момент включения. на суде
• Пациенты с известной гиперчувствительностью продуктов клеток яичников китайского хомячка, других рекомбинантных человеческих антител или соединений с аналогичным химическим или биологическим составом к бевацизумабу.
• Неспособность переносить периодические МРТ или контрастирование гадолинием без общей анестезии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

  • Неадекватно контролируемая АГ (взрослые субъекты: САД > 160 мм рт. ст. и/или ДАД > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты, педиатрические субъекты: потребность в антигипертензивном лечении до включения в исследование или диастолическое артериальное давление > 95-го процентиля для возраста)
  • История CVA в течение 12 месяцев
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 12 месяцев
  • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов

• Беременные женщины (положительный тест на беременность) исключаются из этого исследования, поскольку бевацизумаб является антиангиогенным средством с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бевацизумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение бевацизумабом; как фертильные мужчины, так и женщины должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии бевацизумабом; воздержание считается адекватной мерой контрацепции

  • В случае, если несовершеннолетняя (в возрасте 12–17 лет), прошедшая тест на беременность в рамках процесса скрининга, получит положительный результат, она будет исключена из исследования, а их зарегистрированные родители будут уведомлены об этом результате.
• ВИЧ-позитивные пациенты или перенесшие рак имеют право на участие в этом исследовании, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• невозможность выполнить объемное измерение целевого ВС (например, из-за артефакта МРТ от импланта слухового ствола мозга или из-за наличия коллизионной опухоли (две или более опухолей, примыкающих друг к другу) в мостомозжечковом углу); Примечание: вопросы о возможности выполнения объемного анализа исходного МРТ следует направлять радиологу-исследователю, доктору Грегори Соренсену.
• Одновременное применение антикоагулянтов (не включая профилактические дозы), история коагулопатии или признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Визуализация (КТ или МРТ) доказательства недавно выявленного кровоизлияния (новое в течение последних 6 месяцев до включения), любая история симптоматического внутричерепного кровоизлияния или любая история спонтанного внутричерепного кровоизлияния
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до терапии в 1-й день.
  • Биопсия головного мозга в течение 28 дней до 1-го дня терапии (раны должны полностью зажить после биопсии головного мозга, выполненной более чем за 28 дней до 1-го дня терапии)
  • Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
  • Core биопсия в течение 7 дней до терапии D1
• Предшествующее лечение бевацизумабом или другими препаратами, нацеленными на VEGF.
• Личная история аутоиммунной коагулопатии, включая идиопатическую тромбоцитопению пурпуру (ИТП)