Intraartikuläre Hyaluronsäure bei leichter bis mittelschwerer Kniearthrose (Ostenil)

Einführung:

Die medizinische Behandlung von Kniearthrose (OA durch intraartikuläre Behandlung mit Hyaluronsäure (HA)) hat sich in letzter Zeit immer mehr durchgesetzt. Die Wirksamkeit von HA hinsichtlich Schmerz- und Funktionsverbesserung – auch im Vergleich zu Placebo – wurde durch in vitro und klinische Studien belegt. Die meisten In-vivo-Studien basieren jedoch auf dem Wohlbefinden der Patienten, klinischen Ergebnissen und einfachen Röntgenaufnahmen, die sich jedoch weder als effiziente Methode zur Überwachung des Fortschreitens der OA noch zur Analyse der Wirkung von HA auf Knorpelveränderungen erwiesen haben (1, 2).

In letzter Zeit hat die MRT als bildgebendes Verfahren zur Beurteilung von Knorpelveränderungen im Allgemeinen, aber insbesondere im Hinblick auf degenerative Veränderungen bei OA zunehmend an Bedeutung gewonnen. Quantitative MRT (qMRI)-Studien wurden verwendet, um Knorpelvolumen und -dicke bei Patienten mit Arthrose zu beurteilen. In einer Längsschnittstudie untersuchten Eckstein et al. (3) fanden einen ungefähren jährlichen Knorpelverlust zwischen 4 und 6 %. Darüber hinaus kann die Wirkung der Behandlung auf morphologische Parameter objektiv in-vivo bewertet werden, was bisher die Haupteinschränkung des Validierungsprozesses der medikamentösen Therapie bei OA war. Bisher haben jedoch nur drei Studien in der neueren Literatur MRT verwendet, um die Wirkung von intraartikulärer HA auf den Gelenkknorpel des Kniegelenks zu bewerten. Während Özturk et al. (4) und Cubukçu et al. (5) bewerteten den Gelenkknorpel unter Verwendung einer halbquantitativen Einstufung, nur Anandacoomarasamy et al. (6) haben validierte Techniken zur quantitativen Beurteilung von Knorpeldefekten und Knorpelvolumen für einen Nachbeobachtungszeitraum von sechs Monaten eingesetzt. Die bisher publizierten Analysen haben sich auf ganze Knorpelplatten konzentriert, wobei es wahrscheinlich ist, dass bestimmte Teilregionen dieser Platten stärker von Knorpelverlust betroffen sind als andere. Wirthet al. (7) zeigten, dass der Knorpelverlust in Unterregionen (d. h. zentral, intern, extern) der femoro-tibialen Knorpelplatten gemessen werden kann, was einen zusätzlichen Einblick in die räumliche Verteilung des Gewebeverlusts über die Knorpelplatten bei OA ermöglicht (7, 8 ). Unter der Annahme, dass Knorpel nicht homogen über die Platten verloren geht, kann dieser Ansatz verwendet werden, um Subregionen mit einer höheren Änderungsrate und -empfindlichkeit zu identifizieren, was wiederum eine Verringerung der Probengröße und Nachbeobachtungszeiträume in klinischen Studien ermöglichen kann in der Lage, strukturmodifizierende Wirkungen von pharmazeutischen Verbindungen auf das Fortschreiten der Krankheit zu demonstrieren (7-9).

Die T2-Relaxationszeit, ein weiterer MRI-basierter quantitativer Parameter, ist andererseits empfindlich gegenüber Gewebehydratation und organisatorischen Eigenschaften der Kollagenfasermatrix. Es wird daher angenommen, dass es kompositorische und architektonische Aspekte als Ersatzparameter für die Qualität der Knorpelmatrix bei Knorpeldegeneration widerspiegelt (10). Bei leichter Kniearthrose waren die mittleren Knorpel-T2-Werte, die Standardabweichung und die Entropie erhöht, was darauf hindeutet, dass bei leichter Arthrose die T2-Werte nicht nur erhöht, sondern auch heterogener im Vergleich zu gesundem Knorpel sind (11). Allgemein wird angenommen, dass Veränderungen des Knorpelvolumens und der Knorpeldicke später auftreten und auch langsamer auftreten können als T2-Veränderungen des Knorpels bei OA. Daher können die T2-Relaxationseigenschaften von Knorpel als nicht-invasive Parameter nützlich sein, um die Auswirkungen von HA zu analysieren, insbesondere im Hinblick auf die – in den meisten Fällen – relativ kurzen verfügbaren Nachbeobachtungszeiträume.

Daher war das Ziel dieser Studie, den Einfluss von intraartikulärer Hyaluronsäure auf das klinische Ergebnis und auf volumetrische (einschließlich Subregionen) und T2-Relaxations-basierte Veränderungen des Gelenkknorpels bei Patienten mit mittelschwerer Knie-OA zu bewerten.

Material und Methoden Patienten 34 Patienten im Alter von 40 bis 64 Jahren (Mittelwert 48 ± 9 Jahre) mit einer klinischen Vorgeschichte von leichter bis mittelschwerer Arthrose und einseitiger Osteoarthritis des Knies zum Zeitpunkt der Aufnahme wurden aufgenommen. Alle Patienten wurden von Orthopäden überwiesen und mit OA Grad II des Kniegelenks radiologisch bestätigt nach dem Kellgren-Lawrence-Gradsystem (12) vorgestellt.

Ausschlusskriterien waren: a) intraartikuläre Injektionen in das betroffene Knie, b) orale Gabe von Glucosamin und Chondroitinsulfat in den letzten 6 Monaten vor Studienbeginn, c) klinisch signifikanter Kniegelenkserguss oder d) wenn Kniegelenk eine Infektion bekannt war oder vermutet wurde und/oder ein Trauma oder andere spezifische Zustände wie Neoplasmen, Diabetes mellitus, Osteonekrose vorlagen, die möglicherweise den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnten. Ein weiteres Ausschlusskriterium war eine bekannte rheumatoide Arthritis oder jede andere entzündliche Arthritis, die anhand der Kriterien des American College of Rheumatology diagnostiziert wurde.

Studiendesign Die Studie wurde prospektiv randomisiert mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert entweder der Gruppe mit Behandlung mit 2 ml Na-Hyaluronat (HA; MW 1,2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica) oder der Gruppe ohne Behandlung zugeteilt. Die Behandlungsgruppe (n = 17) wurde während der ersten fünf Wochen am Tag 0, 7, 14, 21 und 28 wöchentlich mit einer intraartikulären Injektion von HA behandelt (siehe Tabelle 1). Jede Vorbehandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) musste 7 Tage vor Studienbeginn abgesetzt werden, während eine begleitende Physiotherapie erlaubt war. Patienten wurden aus der Studie genommen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während des Studienzeitraums schwere Reaktionen auf die Injektionen auftraten oder wenn es Hinweise auf eine aktive Infektion des injizierten Gelenks gab.

Klinische Bewertungen Um die klinische Wirksamkeit der HA-Therapie zu bestimmen, wurden alle Patienten vor der ersten Injektion (Grundlinie) und nach 6, 12 und 24 Wochen klinisch bewertet (Tabelle 1). Die klinische Bewertung umfasste die selbstberichtete visuelle analoge Schmerzskala (VAS) und den Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) zur Bewertung der drei Dimensionen Schmerz, Funktion und Gelenksteifheit bei Knie-OA. Zusätzlich wurden die körperliche Funktion und der Patienten- sowie der Arzt-Globalscore gemessen. Auch der Body-Mass-Index (BMI) wurde erhoben.

Quantitative MRT: Volumetrische Parameter Eine hochauflösende 3D-T1-gewichtete FLASH-Wassererregungssequenz (WE) mit einer Dicke von 1,5 mm und einer Auflösung in der Ebene von 0,31 mm x 0,31 mm wurde für jeden Patienten zu Studienbeginn und 24 Wochen danach auf einer 1,5 erhalten Tesla MR-Scanner mit einer speziellen zirkular polarisierten Kniespule (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland). Dieses Protokoll wurde für die quantitative Beurteilung der Knorpelmorphologie validiert (3, 13-15). Koronale Bilder wurden für das femoro-tibiale Kompartiment und transversale Bilder aufgenommen, um den Patellaknorpel zu beurteilen.

Die MR-Daten wurden an das Bildanalysezentrum gesendet, qualitätsgeprüft und in ein proprietäres Format konvertiert (Chondrometrics GmbH, Ainring, Deutschland). Die Bilder wurden paarweise in einer für die Erfassungsreihenfolge verblindeten Weise gelesen. Die Knorpelplatten der Patella (P), des zentralen (gewichttragenden) medialen Femurs (cMF), des zentralen lateralen Femurs (cLF), der medialen Tibia (MT) und der lateralen Tibia (LT) wurden wie zuvor beschrieben mit einem 3D-Digital quantifiziert Nachbearbeitungsalgorithmus unter Verwendung der speziellen Software Chondrometrics Works (16). Auf den koronalen Bildern begannen cMF und cLF anterior an der ersten Trennwand mit Unterbrechung durch den subchondralen Knochen der divergierenden Trochlea in die Femurkondylen. Posterior wurde die letzte Trennwand identifiziert, die die kreisförmige Struktur der hinteren Femurkondylen (zentraler Knochen mit umgebendem Knorpel) zeigt. Die bei 60 % (2/3) zwischen dem vorderen und dem hinteren Orientierungspunkt gelegene Trennwand war die hinterste, die in cMF und cLF eingeschlossen wurde. Die Qualitätskontrolle aller Segmentierungen jedes Datensatzes wurde von einer einzigen Person (FE) durchgeführt. Proprietäre Software wurde verwendet, um das Knorpelvolumen (VC), die Gesamtfläche des subchondralen Knochens (tAB) und den mit Knorpel bedeckten Teil des tAB (cAB), die mittlere Knorpeldicke (ThCcAB) und die mittlere Dicke zu bestimmen, wenn alle entblößten Bereiche als 0 mm gezählt werden Knorpeldicke (ThCtAB). Änderungen wurden für die medialen und lateralen femorotibialen Kompartimente (MFTC/LFTC) berechnet, indem die Werte der medialen Tibia und des Femurs bzw. der lateralen Tibia und des Femurs zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung summiert wurden (17, 18).

Zusätzlich wurden fünf Subregionen (zentral, intern, extern, anterior, posterior) basierend auf der subchondralen Knochenfläche (tAB) in der Tibia bestimmt, wobei die zentrale Subregion 20 % der gesamten subchondralen Knochenfläche einnimmt (7). Die zentrale tibiale Region wurde durch einen senkrechten Zylinder um den Schwerpunkt des tibialen subchondralen Knochenbereichs definiert, wobei die Durchmesser an seine individuelle Form angepasst wurden (7). Da die tragenden Femurkondylen in anterior-posteriorer Ausdehnung begrenzt sind (Femurtrochlea anterior und posteriorer Femurkondylus posterior), wurden sie jeweils in einen zentralen, internen und externen streifenförmigen interessierenden Bereich unterteilt, von denen jeder 33,3 % einnimmt subchondraler Knochenbereich (7). Die Knorpeldicke (ThCtAB) wurde in allen Teilregionen bestimmt.

Quantitative MRT: T2-Mapping Zur T2-Relaxationszeitberechnung eine fettgesättigte Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo-Sequenz (MSME) (TR 3000ms / TE 13,2ms / 8 Echos, Echoabstand 13,2ms / Bandbreite (BW) 130Hz / Interleaved Acquisition) und eine 3D T1-w Fast Low Angle Shot (FLASH) Sequenz mit selektiver Wasseranregung (TR 14,2 ms / TE 7,2 ms / FA 15° / BW 130 Hz) mit identischer Position und räumlicher Auflösung wurden koronal aufgenommen (19). Ebene zu Studienbeginn und 6, 12 und 24 Wochen danach. Beide Sequenzen wurden mit einer Auflösung von 0,6² x 3 mm³ (256² Matrix interpoliert auf 512²) und einem Sichtfeld von 16 cm auf die Mitte des Kniegelenks gerichtet. Die FLASH-Sequenz wird für die Knorpelsegmentierung (19-21) verwendet und dann der T2-Karte überlagert, um die Knorpel-T2-Werte zu berechnen. Die Aufnahmezeit für die FLASH-Sequenz betrug 2 min 55 s, für die MSME-Sequenz 12 min 48 s. Interaktive Segmentierung und 3D-Rekonstruktion (15) der Tibiaknorpelplatten wurden nacheinander durchgeführt.