軽度から中等度の変形性膝関節症における関節内ヒアルロン酸 (Ostenil)

序章：

ヒアルロン酸（HA）による関節内治療を行う変形性膝関節症（OA）の医学的管理は、最近より広く受け入れられるようになりました. 痛みと機能の改善に関する HA の有効性 (プラセボと比較した場合) は、in vitro および臨床研究によって示されています。 しかし、ほとんどの in vivo 研究は、患者の健康状態、臨床スコア、単純な X 線写真に基づいていますが、これらは OA の進行を監視する効率的な方法でも、軟骨の変化に対する HA の影響を分析する方法でもないことが示されています (1, 2)。

最近、MRI は一般的に軟骨の変化を評価するための画像モダリティとしてますます重要性を増していますが、特に OA の場合の変性変化に関するものです。 定量的 MRI (qMRI) 研究は、OA 患者の軟骨の体積と厚さを評価するために使用されました。 縦方向の研究で、Eckstein 等。 (3) およそ4～6%の軟骨の年間喪失が見出された. さらに、形態学的パラメーターに対する治療の効果は、これまで OA における薬物療法の検証プロセスの主な制限であった生体内で客観的に評価することができます。 しかし、これまでのところ、膝関節の関節軟骨に対する関節内 HA の影響を評価するために MRI を使用した最近の文献の研究は 3 つだけです。 Ozturk等の間。 (4) および Cubukçu ら。 (5) Anandacoomarasamy et al. （6）検証済みの技術を利用して、6か月の追跡期間中に軟骨の欠陥と軟骨の量を定量的に評価しました。 これまでに発表された分析は、軟骨板全体に焦点を当てていますが、これらの板の特定の部分領域は、他の部分よりも軟骨損失の影響を強く受けている可能性があります。 ワースら。 (7) 大腿脛骨軟骨プレートのサブ領域 (すなわち、中央、内部、外部) で軟骨損失を測定できることを実証しました。 ）。 軟骨がプレート全体で均一に失われていないと仮定すると、このアプローチを使用して、より高い速度と変化に対する感度を持つサブ領域を特定できます。これにより、サンプルサイズを縮小し、臨床研究の追跡期間を短縮できます。病気の進行に対する医薬品化合物の構造変更効果を実証することができます (7-9)。

一方、T2 緩和時間、別の MRI ベースの定量的パラメーターは、組織の水分補給とコラーゲン繊維マトリックスの組織化特性に敏感です。 したがって、軟骨変性における軟骨マトリックスの品質の代理パラメーターとして、組成的および構造的側面を反映すると考えられています (10)。 膝の軽度の OA では、平均軟骨 T2 値、標準偏差、およびエントロピーが増加しました。これは、軽度の OA では、T2 値が上昇するだけでなく、健康な軟骨と比較してより不均一であることを示しています (11)。 一般に、軟骨の体積と厚さの変化は後で現れると考えられており、OA の軟骨の T2 変化よりも遅い速度で発生する可能性もあります。 したがって、軟骨の T2 緩和特性は、HA の影響を分析するための非侵襲的パラメーターとして、特にほとんどの場合、利用可能な比較的短いフォローアップ期間に関して有用である可能性があります。

したがって、この研究の目的は、関節内ヒアルロン酸が臨床転帰に及ぼす影響と、中等度の膝 OA 患者の関節軟骨の体積測定 (部分領域を含む) および T2 弛緩に基づく変化を評価することでした。

材料と方法 患者 軽度から中等度の OA の病歴を示す 40 ～ 64 歳 (平均 48 ± 9 歳) の年齢範囲の 34 人の患者、包含時に膝の片側性変形性関節症が登録されました。 すべての患者は訪問整形外科医から紹介され、Kellgren-Lawrence グレーディング システム (12) に従って放射線学的に確認された膝関節の OA グレード II を提示されました。

除外基準は次のとおりでした: a) 影響を受けた膝への関節内注射、b) 研究開始前の最後の 6 か月間におけるグルコサミンおよびコンドロイチン硫酸の経口投与、c) 臨床的に重要な膝関節液貯留、または d) 膝関節の場合感染が既知または疑われる、および/または外傷、または新生物、真性糖尿病、骨壊死などの他の特定の状態が存在し、試験の完了を妨げる可能性がある. 別の除外基準は、既知の関節リウマチまたは米国リウマチ学会の基準によって診断されたその他の炎症性関節炎でした。

研究デザイン この研究は、6 か月の追跡期間を設けて、無作為に前向きに実施されました。 患者は、2ml ヒアルロン酸ナトリウム (HA; MW 1.2 x 106; Ostenil、TRB Chemedica) による治療を受けるグループまたは治療を受けないグループのいずれかに無作為に割り当てられました。 治療グループ (n = 17) は、0、7、14、21、および 28 日目の最初の 5 週間、HA の関節内注射で毎週治療されました (表 1 を参照)。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による前治療は、研究開始の7日前に中止する必要がありましたが、併用理学療法は許可されました. 注射に対する重度の反応が生じた場合、または研究期間中の任意の時点で注射された関節の活動性感染の証拠があった場合、患者は研究から除外されました。

臨床評価 HA 療法の臨床的有効性を判断するために、すべての患者を最初の注射前 (ベースライン) と 6、12、および 24 週間後に臨床的に評価しました (表 1)。 臨床評価は、膝 OA における痛み、機能、および関節のこわばりの 3 つの側面を評価する、自己申告による視覚的アナログ疼痛スケール (VAS) およびウェスタン オンタリオおよびマクマスター大学の変形性関節症指数 (WOMAC) で構成されていました。 さらに、身体機能と患者、および医師の総合スコアが測定されました。 また、体格指数（BMI）も評価されました。

定量的 MRI: 体積パラメータ 厚さ 1.5 mm、面内解像度 0.31 mm x 0.31 mm の高解像度 3D T1 強調 FLASH Waterexcitation (WE) シーケンスが、ベースライン時および 1.5専用の円偏波膝コイルを使用するテスラ MR スキャナー (Siemens Medical Solutions、Erlangen、Germany)。 このプロトコルは、軟骨の形態 (3、13-15) の定量的評価のために検証されています。 大腿脛骨コンパートメントの冠状画像と膝蓋骨軟骨を評価するための横断画像を取得しました。

MR データは画像解析センターに送信され、品質管理され、独自の形式に変換されました (Chondrometrics GmbH、アインリング、ドイツ)。 画像は、取得順序を知らずにペアで読み取られました。 3D デジタル専用の Chondrometrics Works ソフトウェアを使用した後処理アルゴリズム (16)。 冠状画像では、cMF と cLF は最初のパーティションで前方に始まり、分岐滑車の軟骨下骨によって大腿顆に割り込まれました。 後方では、後方大腿顆 (周囲の軟骨を伴う中心骨) の円形構造を示す最後のパーティションが特定されました。 前方と後方のランドマークの間の 60%(2/3) に位置するパーティションは、cMF と cLF に含まれる最も後方のパーティションでした。 各データセットのすべてのセグメンテーションの品質管理は、1 人の担当者 (FE) によって行われました。 独自のソフトウェアを使用して、軟骨体積 (VC)、軟骨下骨の総面積 (tAB) および軟骨で覆われた tAB の一部 (cAB)、平均軟骨厚さ (ThCcAB)、および露出したすべての領域を 0 mm として数えたときの平均厚さを決定しました。軟骨の厚さ (ThCtAB)。 変化は、ベースラインとフォローアップで、内側脛骨と大腿骨、および外側脛骨と大腿骨の値をそれぞれ合計することにより、内側および外側大腿脛骨コンパートメント (MFTC/LFTC) について計算されました (17、18)。

さらに、脛骨の軟骨下骨領域 (tAB) に基づいて 5 つのサブ領域 (中央、内部、外部、前部、後部) が決定され、中央のサブ領域は軟骨下骨の総領域の 20% を占めています (7)。 中央脛骨領域は、脛骨軟骨下骨領域の重心の周りに垂直な円柱によって定義され、直径はその個々の形状に適合しています（7）。 重量を支える大腿顆は、前後の拡張が制限されているため (前方の大腿滑車および後方の後方大腿顆)、それらはそれぞれ中央、内部、および外部のストリップ状の関心領域に分割され、それぞれが全体の 33.3% を占めています。軟骨下骨領域 (7)。 軟骨の厚さ (ThCtAB) は、すべてのサブ領域で決定されました。

定量的 MRI: T2 マッピング T2 緩和時間の計算には、脂肪飽和マルチスライス マルチエコー ターボ スピン エコー シーケンス (MSME) (TR 3000ms / TE 13.2ms / 8 エコー、エコー間隔 13.2ms / 帯域幅 (BW) 130Hz /インターリーブ取得) および選択的な水励起 (TR 14.2ms / TE 7.2ms / FA 15° / BW 130Hz) を使用した 3D T1-w 高速ローアングル ショット (FLASH) シーケンスが、同一の位置と空間分解能で取得されました (19)。ベースラインで飛行機に乗り、6、12、24週間後に。 両方のシーケンスは、0.6² x 3 mm³ (512² に補間された 256² マトリックス) の解像度と 16 cm の視野で膝関節の中心に向けられました。 FLASH シーケンスは軟骨セグメンテーション (19-21) に使用され、T2 マップに重ね合わせて軟骨 T2 値を計算します。 FLASH シーケンスの取得時間は 2 分 55 秒、MSME シーケンスの取得時間は 12 分 48 秒でした。 脛骨軟骨プレートのインタラクティブなセグメンテーションと 3D 再構成 (15) が連続して実行されました。