Dostawowy kwas hialuronowy w łagodnej do umiarkowanej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego (Ostenil)

Wprowadzenie:

Postępowanie medyczne w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego (ChZS polegające na dostawowym leczeniu kwasem hialuronowym (HA) stało się ostatnio szerzej akceptowane. Skuteczność HA w zakresie poprawy bólu i funkcji – również w porównaniu z placebo – została wykazana w badaniach in vitro i klinicznych. Jednak większość badań in vivo opiera się na dobrostanie pacjentów, wynikach klinicznych i zwykłych radiogramach, które jednak nie okazały się skutecznym sposobem monitorowania progresji choroby zwyrodnieniowej stawów ani analizy wpływu HA na zmiany w chrząstce (1, 2).

Ostatnio MRI zyskuje coraz większe znaczenie jako metoda obrazowania do ogólnej oceny zmian w chrząstce, a zwłaszcza w odniesieniu do zmian zwyrodnieniowych w przypadku ChZS. Ilościowe badania MRI (qMRI) zastosowano do oceny objętości i grubości chrząstki u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. W badaniu podłużnym Eckstein i in. (3) stwierdzili przybliżoną roczną utratę chrząstki między 4 a 6%. Ponadto wpływ leczenia na parametry morfologiczne można obiektywnie ocenić in vivo, co było dotychczas głównym ograniczeniem procesu walidacji farmakoterapii w ChZS. Jednak do tej pory tylko w trzech badaniach z najnowszej literatury wykorzystano MRI do oceny wpływu dostawowego HA na chrząstkę stawową stawu kolanowego. Podczas gdy Ozturk i in. (4) oraz Cubukçu i in. (5) oceniali chrząstkę stawową tylko przy użyciu półilościowej oceny Anandacoomarasamy i in. (6) stosowali sprawdzone techniki do ilościowej oceny defektów chrząstki i objętości chrząstki przez okres obserwacji wynoszący sześć miesięcy. Dotychczas opublikowane analizy koncentrowały się na całych płytkach chrzęstnych, chociaż jest prawdopodobne, że niektóre podregiony tych płytek są bardziej dotknięte utratą chrząstki niż inne. Wirth i in. (7) wykazali, że utratę chrząstki można mierzyć w podregionach (tj. centralnym, wewnętrznym, zewnętrznym) płytek chrząstki udowo-piszczelowej, co pozwala na dodatkowy wgląd w rozkład przestrzenny utraty tkanki w płytkach chrzęstnych w chorobie zwyrodnieniowej stawów (7, 8) ). Zakładając, że chrząstka nie jest jednorodnie tracona w płytkach, podejście to można zastosować do identyfikacji podregionów o wyższym wskaźniku i wrażliwości na zmiany, co z kolei może pozwolić na zmniejszenie wielkości próby i okresów obserwacji w badaniach klinicznych. w stanie wykazać modyfikujący strukturę wpływ związków farmaceutycznych na postęp choroby (7-9).

Z drugiej strony czas relaksacji T2, kolejny parametr ilościowy oparty na MRI, jest wrażliwy na uwodnienie tkanki i właściwości organizacyjne matrycy włókien kolagenowych. Uważa się zatem, że odzwierciedla aspekty kompozycyjne i architektoniczne jako parametr zastępczy jakości macierzy chrząstki w zwyrodnieniu chrząstki (10). W łagodnej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego średnie wartości T2 dla chrząstki, odchylenie standardowe i entropia były podwyższone, co wskazuje, że w łagodnej chorobie zwyrodnieniowej stawów wartości T2 są nie tylko podwyższone, ale także bardziej zróżnicowane w porównaniu do zdrowej chrząstki (11). Ogólnie przyjmuje się, że zmiany objętości i grubości chrząstki pojawiają się później i mogą również zachodzić wolniej niż zmiany T2 chrząstki w ChZS. W związku z tym właściwości relaksacyjne chrząstki T2 mogą być przydatne jako nieinwazyjne parametry do analizy wpływu HA, zwłaszcza w odniesieniu do - w większości przypadków - stosunkowo krótkich dostępnych okresów obserwacji.

Dlatego celem niniejszej pracy była ocena wpływu dostawowego podawania kwasu hialuronowego na wyniki kliniczne oraz zmiany objętościowe (w tym podregiony) i relaksacyjne T2 chrząstki stawowej u pacjentów z umiarkowaną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

Materiał i metody Pacjenci Do badania włączono 34 pacjentów w wieku od 40 do 64 lat (średnia 48 ± 9 lat), z wywiadem klinicznym łagodnej do umiarkowanej choroby zwyrodnieniowej stawów, jednostronnej choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego w momencie włączenia. Wszyscy pacjenci zostali skierowani przez wizytujących chirurgów ortopedów i przedstawili się z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego II stopnia potwierdzoną radiologicznie według systemu klasyfikacji Kellgrena-Lawrence'a (12).

Kryteria wykluczenia były następujące: a) iniekcje dostawowe w zajęte kolano, b) doustne stosowanie glukozaminy i siarczanu chondroityny w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, c) klinicznie istotny wysięk w stawie kolanowym lub d) jeśli staw kolanowy stwierdzono lub podejrzewano zakażenie i/lub wystąpił uraz lub inne specyficzne stany, takie jak nowotwór, cukrzyca, martwica kości, które mogą potencjalnie zakłócić zakończenie badania. Innym kryterium wykluczenia było znane reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenie stawów zdiagnozowane na podstawie kryteriów American College of Rheumatology.

Projekt badania Badanie przeprowadzono w sposób prospektywny, randomizowany z 6-miesięcznym okresem obserwacji. Pacjenci zostali losowo przydzieleni albo do grupy otrzymującej leczenie 2ml Na-Hyaluronianu (HA; MW 1,2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica) albo do grupy bez leczenia. Grupa leczona (n=17) była co tydzień leczona dostawowymi iniekcjami HA przez pierwsze pięć tygodni w dniach 0, 7, 14, 21 i 28 (patrz Tabela 1). Każde wstępne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) musiało zostać przerwane 7 dni przed rozpoczęciem badania, podczas gdy jednoczesna fizjoterapia była dozwolona. Pacjenci zostali wycofani z badania, jeśli wystąpiły ciężkie reakcje na wstrzyknięcia lub jeśli istniały dowody na aktywną infekcję stawu, w który wstrzyknięto w dowolnym momencie w okresie badania.

Ocena kliniczna W celu określenia skuteczności klinicznej terapii HA wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie klinicznej przed pierwszym wstrzyknięciem (wartość wyjściowa) oraz po 6, 12 i 24 tygodniach (Tabela 1). Ocena kliniczna obejmowała samoopisową wizualną analogową skalę bólu (VAS) oraz Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) oceniającą trzy wymiary bólu, funkcji i sztywności stawów w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Dodatkowo mierzono sprawność fizyczną i ogólną ocenę pacjenta oraz lekarza. Oceniono również wskaźnik masy ciała (BMI).

Ilościowy rezonans magnetyczny: parametry wolumetryczne Dla każdego pacjenta na początku badania i 24 tygodnie później uzyskano sekwencję wzbudzenia wodą FLASH (WE) o wysokiej rozdzielczości 1,5 mm i rozdzielczości w płaszczyźnie 0,31 mm x 0,31 mm dla każdego pacjenta na początku badania i 24 tygodnie po Skaner MR Tesli wykorzystujący dedykowaną kołowo spolaryzowaną cewkę kolanową (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Niemcy). Protokół ten został zatwierdzony do ilościowej oceny morfologii chrząstki (3, 13-15). Uzyskano obrazy czołowe dla przedziału udowo-piszczelowego i obrazy poprzeczne w celu oceny chrząstki rzepki.

Dane MR przesłano do centrum analizy obrazu, poddano kontroli jakości i przekonwertowano do zastrzeżonego formatu (Chondrometrics GmbH, Ainring, Niemcy). Obrazy odczytywano parami w sposób ślepy na kolejność akwizycji. Płytki chrząstki rzepki (P), środkowej (obciążonej) przyśrodkowej kości udowej (cMF), środkowej bocznej kości udowej (cLF), przyśrodkowej kości piszczelowej (MT) i bocznej kości piszczelowej (LT) oceniono ilościowo, jak opisano wcześniej, za pomocą cyfrowego 3D algorytm post-processingu przy użyciu dedykowanego oprogramowania Chondrometrics Works (16). Na obrazach koronalnych cMF i cLF rozpoczynały się od przodu przy pierwszym podziale z przerwaniem przez kość podchrzęstną bloczka rozchodzącego się do kłykci kości udowej. Z tyłu zidentyfikowano ostatnią przegrodę ukazującą kolistą strukturę tylnych kłykci kości udowej (kość centralna z otaczającą ją chrząstką). Przegroda znajdująca się w 60% (2/3) między przednim a tylnym punktem orientacyjnym była najbardziej wysuniętą do tyłu częścią cMF i cLF. Kontrola jakości wszystkich segmentacji każdego zestawu danych została przeprowadzona przez jedną osobę (FE). Zastosowano autorskie oprogramowanie do określenia objętości chrząstki (VC), całkowitej powierzchni kości podchrzęstnej (tAB) i części tAB pokrytej chrząstką (cAB), średniej grubości chrząstki (ThCcAB) i średniej grubości przy liczeniu wszystkich obnażonych obszarów jako 0 mm grubość chrząstki (ThCtAB). Zmiany obliczono dla przedziałów przyśrodkowego i bocznego kości udowo-piszczelowej (MFTC/LFTC) przez zsumowanie wartości odpowiednio przyśrodkowej kości piszczelowej i kości udowej oraz bocznej kości piszczelowej i kości udowej na początku badania iw okresie kontrolnym (17, 18).

Dodatkowo określono pięć podregionów (centralny, wewnętrzny, zewnętrzny, przedni, tylny) na podstawie powierzchni kości podchrzęstnej (tAB) w kości piszczelowej, przy czym podregion centralny zajmuje 20% całkowitej powierzchni kości podchrzęstnej (7). Centralny obszar kości piszczelowej został określony przez prostopadły walec wokół środka ciężkości obszaru kości podchrzęstnej kości piszczelowej, którego średnice zostały dostosowane do jego indywidualnego kształtu (7). Ponieważ obciążone kłykcie kości udowej są ograniczone w przednio-tylnym wydłużeniu (bloczek kości udowej z przodu i tylny kłykcie kości udowej z tyłu), podzielono je odpowiednio na centralny, wewnętrzny i zewnętrzny paskowy obszar zainteresowania, z których każdy zajmował 33,3% obszar kości podchrzęstnej (7). Grubość chrząstki (ThCtAB) określono we wszystkich podregionach.

Ilościowe MRI: mapowanie T2 Do obliczenia czasu relaksacji T2 nasycona tłuszczem Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo-sequence (MSME) (TR 3000ms / TE 13,2ms / 8 ech, odstęp echa 13,2ms / szerokość pasma (BW) 130Hz / akwizycja z przeplotem) oraz sekwencję 3D T1-w fast low angle shot (FLASH) z selektywnym wzbudzeniem wodą (TR 14,2 ms / TE 7,2 ms / FA 15° / BW 130 Hz) z identycznym położeniem i rozdzielczością przestrzenną uzyskano (19) w płaszczyźnie na początku badania oraz 6, 12 i 24 tygodnie później. Obie sekwencje były skierowane na środek stawu kolanowego z rozdzielczością 0,6² x 3 mm³ (matryca 256² interpolowana do 512²) i polem widzenia 16 cm. Sekwencję FLASH stosuje się do segmentacji chrząstki (19-21), a następnie nakłada się ją na mapę T2 w celu obliczenia wartości T2 chrząstki. Czas akwizycji dla sekwencji FLASH wynosił 2 minuty 55 sekund, dla sekwencji MSME 12 minut 48 sekund. Kolejno przeprowadzono interaktywną segmentację i rekonstrukcję 3D (15) płytek chrząstki piszczelowej.