Intra-articulaire hyaluronzuur bij milde tot matige artrose van de knie (Ostenil)

Invoering:

De medische behandeling van artrose van de knie (artrose die een intra-articulaire behandeling met hyaluronzuur (HA) uitvoert) is recent algemeen aanvaard. De effectiviteit van HA met betrekking tot de verbetering van pijn en functie - ook in vergelijking met placebo - is aangetoond door in vitro en klinische studies. De meeste in-vivo-onderzoeken zijn echter gebaseerd op het welzijn van de patiënt, klinische scores en gewone röntgenfoto's, waarvan echter is aangetoond dat ze noch een efficiënte manier zijn om artrose-progressie te volgen, noch om het effect van HA op kraakbeenveranderingen te analyseren (1, 2).

De laatste tijd is MRI steeds belangrijker geworden als beeldvormende modaliteit voor het beoordelen van kraakbeenveranderingen in het algemeen, maar in het bijzonder met betrekking tot degeneratieve veranderingen in het geval van artrose. Kwantitatieve MRI-onderzoeken (qMRI) werden gebruikt om het volume en de dikte van het kraakbeen te bepalen bij patiënten met artrose. In een longitudinaal onderzoek Eckstein et al. (3) vond een geschat jaarlijks verlies van kraakbeen tussen 4 en 6%. Bovendien kan het effect van behandeling op morfologische parameters objectief in-vivo worden geëvalueerd, wat tot nu toe de belangrijkste beperking was van het validatieproces van medicamenteuze therapie bij artrose. Tot nu toe hebben echter slechts drie studies in de recente literatuur MRI gebruikt om het effect van intra-articulaire HA op het gewrichtskraakbeen van het kniegewricht te evalueren. Terwijl Ozturk et al. (4) en Cubukçu et al. (5) evalueerde het gewrichtskraakbeen met behulp van een semi-kwantitatieve beoordeling alleen Anandacoomarasamy et al. (6) gevalideerde technieken hebben gebruikt om kraakbeendefecten en kraakbeenvolume kwantitatief te beoordelen gedurende een follow-upperiode van zes maanden. De tot nu toe gepubliceerde analyses hebben zich gericht op volledige kraakbeenplaten, hoewel het waarschijnlijk is dat bepaalde subregio's van deze platen sterker worden beïnvloed door kraakbeenverlies dan andere. Wirt et al. (7) toonde aan dat kraakbeenverlies kan worden gemeten in subregio's (d.w.z. centraal, inwendig, uitwendig) van de femoro-tibiale kraakbeenplaten, wat extra inzicht mogelijk maakt in de ruimtelijke verdeling van weefselverlies over de kraakbeenplaten bij artrose (7, 8 ). Ervan uitgaande dat kraakbeen niet homogeen verloren gaat door de platen, kan deze benadering worden gebruikt om subregio's te identificeren met een hogere snelheid van en gevoeligheid voor verandering, wat op zijn beurt een verkleining van de steekproefomvang en follow-upperioden in klinische studies mogelijk kan maken. in staat om structuurmodificerende effecten van farmaceutische verbindingen op ziekteprogressie aan te tonen (7-9).

De T2-relaxatietijd, een andere op MRI gebaseerde kwantitatieve parameter, is daarentegen gevoelig voor weefselhydratatie en organisatorische eigenschappen van de collageenvezelmatrix. Het wordt dus beschouwd als een weerspiegeling van compositorische en architecturale aspecten als een surrogaatparameter voor de kwaliteit van de kraakbeenmatrix bij kraakbeendegeneratie (10). Bij milde artrose van de knie waren de gemiddelde T2-waarden van het kraakbeen, de standaarddeviatie en de entropie verhoogd, wat aangeeft dat bij milde artrose de T2-waarden niet alleen verhoogd zijn, maar ook heterogener zijn in vergelijking met gezond kraakbeen (11). Algemeen wordt aangenomen dat veranderingen van kraakbeenvolume en -dikte later optreden en ook langzamer kunnen optreden dan T2-veranderingen van kraakbeen bij artrose. Daarom kunnen de T2-relaxatie-eigenschappen van kraakbeen nuttig zijn als niet-invasieve parameters om de impact van HA te analyseren, vooral met betrekking tot de - in de meeste gevallen - relatief korte follow-up-periodes die beschikbaar zijn.

Daarom was het doel van deze studie om de impact van intra-articulaire hyaluronzuur op de klinische uitkomst en op volumetrische (inclusief subregio's) en op T2-relaxatie gebaseerde veranderingen van gewrichtskraakbeen bij patiënten met matige knieartrose te beoordelen.

Materiaal en methoden Patiënten 34 patiënten met een leeftijd variërend van 40 - 64 jaar (gemiddeld 48 ± 9 jaar) met een klinische voorgeschiedenis van milde tot matige artrose, unilaterale osteoartritis van de knie op het moment van inclusie werden opgenomen. Alle patiënten waren doorverwezen door bezoekende orthopedisch chirurgen en kregen OA graad II van het kniegewricht, radiologisch bevestigd volgens het Kellgren-Lawrence beoordelingssysteem (12).

De uitsluitingscriteria waren als volgt: a) intra-articulaire injecties in de aangedane knie, b) orale toediening van glucosamine en chondroïtinesulfaat gedurende de laatste 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studie, c) klinisch significante effusie van het kniegewricht of d) indien kniegewricht infectie bekend was of vermoed werd en/of trauma of andere specifieke aandoeningen zoals neoplasmata, diabetes mellitus, osteonecrose aanwezig waren, die mogelijk de voltooiing van de studie zouden kunnen verstoren. Een ander uitsluitingscriterium was bekende reumatoïde artritis of een andere inflammatoire artritis die werd gediagnosticeerd door criteria van het American College of Rheumatology.

Onderzoeksopzet Het onderzoek werd uitgevoerd op een prospectieve, gerandomiseerde manier met een follow-upperiode van 6 maanden. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan de groep die werd behandeld met 2 ml Na-hyaluronaat (HA; MW 1,2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica) of aan de groep zonder behandeling. De behandelingsgroep (n=17) werd wekelijks behandeld met een intra-articulaire injectie van HA gedurende de eerste vijf weken op dag 0, 7, 14, 21 en 28 (zie tabel 1). Elke voorbehandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) moest 7 dagen voor aanvang van de studie worden stopgezet, terwijl gelijktijdige fysiotherapie was toegestaan. Patiënten werden uit het onderzoek teruggetrokken als er ernstige reacties op de injecties optraden of als er op enig moment tijdens de onderzoeksperiode aanwijzingen waren voor een actieve infectie van het geïnjecteerde gewricht.

Klinische beoordelingen Om de klinische effectiviteit van de HA-therapie te bepalen, werden alle patiënten klinisch geëvalueerd vóór de eerste injectie (baseline) en na 6, 12 en 24 weken (tabel 1). Klinische beoordeling omvatte zelfgerapporteerde visuele analoge pijnschaal (VAS) en de Western Ontario en McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) die de drie dimensies van pijn, functie en gewrichtsstijfheid bij knieartrose beoordeelden. Daarnaast werden de fysieke functie en de globale score van de patiënt en de arts gemeten. Ook werd de body mass index (BMI) beoordeeld.

Kwantitatieve MRI: volumetrische parameters Een hoge resolutie 3D T1-gewogen FLASH Waterexcitatie (WE) sequentie met een dikte van 1,5 mm en een resolutie in het vlak van 0,31 mm x 0,31 mm werd verkregen voor elke patiënt bij aanvang en 24 weken daarna op een 1,5 Tesla MR-scanner met behulp van een speciale circulair gepolariseerde kniespoel (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Duitsland). Dit protocol is gevalideerd voor kwantitatieve beoordeling van kraakbeenmorfologie (3, 13-15). Er werden coronale beelden verkregen voor het femoro-tibiale compartiment en transversale beelden om het patellaire kraakbeen te beoordelen.

De MR-gegevens werden naar het beeldanalysecentrum gestuurd, op kwaliteit gecontroleerd en omgezet in een eigen formaat (Chondrometrics GmbH, Ainring, Duitsland). Afbeeldingen werden in paren gelezen op een manier die blind was voor acquisitievolgorde. De kraakbeenplaten van de patella (P), het centrale (gewichtdragende) mediale dijbeen (cMF), het centrale laterale dijbeen (cLF), het mediale scheenbeen (MT) en het laterale scheenbeen (LT) werden gekwantificeerd zoals eerder beschreven met behulp van een 3D digitale post-processing algoritme met behulp van de speciale Chondrometrics Works-software (16). Op de coronale beelden begonnen cMF en cLF anterieur bij de eerste partitie met onderbreking door het subchondrale bot van divergerende trochlea in de femurcondylen. Aan de achterzijde werd de laatste partitie geïdentificeerd die de cirkelvormige structuur van de achterste femurcondylen (centraal bot met omringend kraakbeen) laat zien. De partitie op 60% (2/3) tussen het voorste en achterste oriëntatiepunt was het meest posterieure deel dat werd opgenomen in de cMF en cLF. Kwaliteitscontrole van alle segmentaties van elke dataset werd uitgevoerd door één persoon (FE). Gepatenteerde software werd gebruikt om het kraakbeenvolume (VC), het totale gebied van het subchondrale bot (tAB) en een deel van het tAB bedekt met kraakbeen (cAB), de gemiddelde kraakbeendikte (ThCcAB) en de gemiddelde dikte te bepalen bij het tellen van alle blootliggende gebieden als 0 mm kraakbeendikte (ThCtAB). Veranderingen werden berekend voor de mediale en laterale femorotibiale compartimenten (MFTC/LFTC) door de waarden van respectievelijk de mediale tibia en femur en de laterale tibia en femur bij elkaar op te tellen bij baseline en follow-up (17, 18).

Bovendien werden vijf subregio's (centraal, intern, extern, anterieur, posterieur) bepaald op basis van het subchondrale botgebied (tAB) in het scheenbeen, waarbij het centrale subgebied 20% van het totale subchondrale botgebied in beslag nam (7). Het centrale tibiale gebied werd gedefinieerd door een loodrechte cilinder rond het zwaartepunt van het tibiale subchondrale botgebied, waarbij de diameters waren aangepast aan de individuele vorm (7). Aangezien de gewichtdragende femurcondylus beperkt is in anterieur-posterieure extensie (femorale trochlea anterieur en posterieure femurcondylus posterieur), werden ze verdeeld in respectievelijk een centraal, intern en extern stripachtig interessegebied, die elk 33,3% van de subchondraal botgebied (7). De kraakbeendikte (ThCtAB) werd in alle subregio's bepaald.

Kwantitatieve MRI: T2-Mapping Voor T2-relaxatietijdberekening een met vet verzadigde Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo-sequence (MSME) (TR 3000ms / TE 13,2ms / 8 echo's, echo-afstand 13,2ms / Bandbreedte (BW) 130Hz / interleaved acquisitie) en een 3D T1-w fast low angle shot (FLASH) sequentie met selectieve waterexcitatie (TR 14.2ms / TE 7.2ms / FA 15° / BW 130Hz) met identieke positie en ruimtelijke resolutie werden verkregen (19) in coronale vlak bij baseline en 6, 12 en 24 weken erna. Beide sequenties waren gericht op het midden van het kniegewricht met een resolutie van 0,6² x 3 mm³ (256² matrix geïnterpoleerd naar 512²) en een gezichtsveld van 16 cm. De FLASH-reeks wordt gebruikt voor kraakbeensegmentatie (19-21) en wordt vervolgens over de T2-kaart heen gelegd om de kraakbeen T2-waarden te berekenen. De acquisitietijd voor de FLASH-reeks was 2 min 55 sec, voor de MSME-reeks 12 min 48 sec. Interactieve segmentatie en 3D-reconstructie (15) van de tibiale kraakbeenplaten werden achtereenvolgens uitgevoerd.