경증에서 중등도 무릎 골관절염의 관절 내 히알루론산 (Ostenil)

소개:

무릎 골관절염(히알루론산(HA)으로 관절 내 치료를 수행하는 OA)의 의학적 관리가 최근 더 널리 받아들여지고 있습니다. 위약과 비교하여 통증 및 기능 개선에 관한 HA의 효과는 시험관 및 임상 연구에서 나타났습니다. 그러나 대부분의 생체 내 연구는 환자의 건강, 임상 점수 및 일반 방사선 사진을 기반으로 하지만 OA 진행을 모니터링하는 효율적인 방법이 아니며 연골 변화에 대한 HA의 영향을 분석하는 데 적합하지 않은 것으로 나타났습니다(1, 2).

최근 MRI는 일반적으로 연골 변화를 평가하기 위한 이미징 양식으로서 중요성이 높아지고 있지만 특히 OA의 경우 퇴행성 변화와 관련됩니다. 양적 MRI(qMRI) 연구는 OA 환자의 연골 부피와 두께를 평가하는 데 사용되었습니다. 종단 연구에서 Eckstein et al. (3) 대략 연간 4~6%의 연골 손실을 발견했습니다. 또한, 형태학적 매개변수에 대한 치료 효과는 지금까지 OA에서 약물 요법의 검증 프로세스의 주요 한계였던 생체 내에서 객관적으로 평가될 수 있습니다. 그러나 지금까지 무릎 관절의 관절 연골에 대한 관절 내 HA의 영향을 평가하기 위해 MRI를 사용한 최근 문헌의 연구는 3건에 불과했습니다. 반면 Ozturk et al. (4) 및 Cubukçu 외. (5) Anandacoomarasamy et al. (6) 6개월의 후속 기간 동안 연골 결함 및 연골 부피를 정량적으로 평가하기 위해 검증된 기술을 활용했습니다. 지금까지 발표된 분석은 전체 연골판에 초점을 맞추었지만 이러한 판의 특정 하위 영역이 다른 것보다 연골 손실의 영향을 더 강하게 받을 가능성이 있습니다. Wirth et al. (7) OA에서 연골판 전체에 걸친 조직 손실의 공간적 분포에 대한 추가 통찰력을 허용하는 대퇴 경골 연골판의 하위 영역(즉, 중앙, 내부, 외부)에서 연골 손실을 측정할 수 있음을 입증했습니다(7, 8 ). 연골이 플레이트 전체에서 균질하게 손실되지 않는다고 가정하면, 이 접근법은 변화에 대한 더 높은 비율과 민감도를 가진 하위 영역을 식별하는 데 사용될 수 있으며, 이는 차례로 임상 연구에서 샘플 크기 및 추적 기간을 줄일 수 있습니다. 질병 진행에 대한 제약 화합물의 구조 수정 효과를 입증할 수 있습니다(7-9).

한편, 또 다른 MRI 기반 정량적 매개변수인 T2 이완 시간은 조직 수화 및 콜라겐 섬유 매트릭스의 조직적 특성에 민감합니다. 따라서 연골 변성에서 연골 매트릭스 품질에 대한 대리 매개변수로서 구성 및 구조적 측면을 반영하는 것으로 간주됩니다(10). 무릎의 가벼운 OA에서 평균 연골 T2 값, 표준 편차 및 엔트로피가 증가하여 가벼운 OA에서 T2 값이 높을 뿐만 아니라 건강한 연골에 비해 더 이질적임을 나타냅니다(11). 일반적으로 연골 부피와 두께의 변화는 나중에 나타나고 OA에서 연골의 T2 변화보다 느린 속도로 발생할 수 있다고 가정합니다. 따라서 연골의 T2 이완 특성은 HA의 영향을 분석하기 위한 비침습적 매개변수로 유용할 수 있습니다. 특히 대부분의 경우 상대적으로 짧은 후속 조치 기간이 가능합니다.

따라서 이 연구의 목적은 중등도의 무릎 OA 환자에서 관절 연골의 임상 결과 및 체적(하위 영역 포함) 및 T2 이완 기반 변화에 대한 관절내 히알루론산의 영향을 평가하는 것이었습니다.

재료 및 방법 환자 40~64세(평균 48±9세)의 환자 34명이 경도에서 중등도의 골관절염, 편측성 무릎 골관절염의 병력이 있는 환자를 등록했습니다. 모든 환자는 방문 정형외과 의사로부터 소개되었고 Kellgren-Lawrence 등급 시스템(12)에 따라 방사선학적으로 확인된 무릎 관절의 OA 등급 II로 제시되었습니다.

제외 기준은 다음과 같습니다: a) 영향을 받은 무릎의 관절내 주사, b) 연구 시작 전 마지막 6개월 동안 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트의 경구 적용, c) 임상적으로 유의한 무릎 관절 삼출 또는 d) 무릎 관절이 있는 경우 감염이 알려져 있거나 의심되는 경우 및/또는 외상 또는 신생물, 당뇨병, 골괴사증과 같은 기타 특정 상태가 존재하여 시험 완료를 잠재적으로 방해할 수 있습니다. 또 다른 배제 기준은 알려진 류마티스성 관절염 또는 American College of Rheumatology 기준에 의해 진단된 기타 염증성 관절염이었습니다.

연구 설계 이 연구는 6개월의 후속 조치 기간과 함께 전향적이고 무작위적인 방식으로 수행되었습니다. 환자들은 2ml Na-Hyaluronate(HA; MW 1.2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica)로 치료를 받는 그룹 또는 치료를 받지 않는 그룹으로 무작위로 배정되었습니다. 치료군(n=17)은 0일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 처음 5주 동안 HA의 관절내 주사로 매주 치료받았다(표 1 참조). 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 사용한 모든 전처리는 연구 시작 7일 전에 중단해야 했지만 병용 물리 요법은 허용되었습니다. 주사에 대한 심각한 반응이 발생하거나 연구 기간 중 언제라도 주사된 관절의 활동성 감염의 증거가 있는 경우 환자는 연구에서 제외되었습니다.

임상 평가 HA 요법의 임상적 효과를 결정하기 위해 모든 환자를 첫 주사 전(기준선)과 6주, 12주 및 24주 후에 임상적으로 평가했습니다(표 1). 임상 평가는 무릎 OA의 통증, 기능 및 관절 경직의 세 가지 차원을 평가하는 자가 보고 시각 아날로그 통증 척도(VAS)와 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학교 골관절염 지수(WOMAC)로 구성되었습니다. 또한 신체 기능과 환자 및 의사의 글로벌 점수를 측정했습니다. 체질량지수(BMI)도 측정했다.

정량적 MRI: 체적 매개변수 1.5mm 두께와 0.31mm x 0.31mm 평면 해상도의 고해상도 3D T1 강조 FLASH 물여기(WE) 시퀀스를 각 환자에 대해 기준선과 24주 후 1.5 전용 원형 편광 무릎 코일을 사용하는 Tesla MR 스캐너(Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany). 이 프로토콜은 연골 형태의 정량적 평가를 위해 검증되었습니다(3, 13-15). 슬개골 연골을 평가하기 위해 대퇴 경골 구획 및 가로 이미지에 대한 관상 영상을 획득했습니다.

MR 데이터는 이미지 분석 센터로 전송되어 품질이 관리되고 독점 형식(Chondrometrics GmbH, Ainring, Germany)으로 변환되었습니다. 획득 순서 방식에 대해 눈이 먼 방식으로 이미지를 쌍으로 읽었습니다. 슬개골(P), 중앙(체중을 지탱하는) 내측 대퇴골(cMF), 중앙 외측 대퇴골(cLF), 내측 경골(MT) 및 외측 경골(LT)의 연골판을 3D 디지털 전용 Chondrometrics Works 소프트웨어(16)를 사용한 후처리 알고리즘. Coronal 이미지에서 cMF와 cLF는 대퇴골 과로 발산하는 trochlea의 subchondral bone에 의해 중단되어 첫 번째 분할에서 앞쪽으로 시작되었습니다. 후방으로는 후방 대퇴골과(연골을 둘러싸고 있는 중심골)의 원형 구조를 보여주는 마지막 칸막이가 확인되었다. 전방과 후방 랜드마크 사이의 60%(2/3)에 위치한 파티션은 cMF 및 cLF에 포함되는 가장 후방 파티션이었습니다. 각 데이터 세트의 모든 세분화에 대한 품질 관리는 한 사람(FE)이 수행했습니다. 독점적인 소프트웨어를 사용하여 연골 부피(VC), 연골하 뼈의 총 면적(tAB) 및 연골로 덮힌 tAB의 일부(cAB), 평균 연골 두께(ThCcAB) 및 모든 벗겨진 영역을 0mm로 계산할 때의 평균 두께를 결정했습니다. 연골 두께(ThCtAB). 내측 및 외측 대퇴 경골 구획(MFTC/LFTC)에 대한 변화는 각각 내측 경골 및 대퇴골과 외측 경골 및 대퇴골의 기준선 및 후속 조치(17, 18) 값을 합산하여 계산되었습니다.

또한, 경골의 연골하골 면적(tAB)을 기준으로 5개의 소구역(중앙, 내부, 외부, 전방, 후방)이 결정되었으며, 중앙 소구역은 전체 연골하골 면적의 20%를 차지합니다(7). 중앙 경골 영역은 직경이 개별 모양에 맞게 조정되는 경골 하부 뼈 영역의 무게 중심 주위에 수직 실린더로 정의되었습니다(7). 체중을 지탱하는 대퇴골 과부는 전방-후방 확장(대퇴 활차 전방 및 후방 대퇴골 후방)에 제한이 있으므로 각각 중앙, 내부 및 외부 스트립형 관심 영역으로 구분되었으며 각각 전체의 33.3%를 차지합니다. 연골 하 뼈 영역 (7). 연골 두께(ThCtAB)는 모든 하위 영역에서 결정되었습니다.

정량적 MRI: T2-Mapping T2 이완 시간 계산을 위한 지방 포화 Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo-sequence(MSME)(TR 3000ms / TE 13.2ms / 8 에코, 에코 간격 13.2ms / 대역폭(BW) 130Hz / 인터리브 획득) 및 동일한 위치 및 공간 해상도를 갖는 선택적 물 여기(TR 14.2ms / TE 7.2ms / FA 15° / BW 130Hz)가 있는 3D T1-w 고속 저각 샷(FLASH) 시퀀스가 ​​코로나에서 획득되었습니다(19). 기준선에서 비행기, 그리고 6, 12, 24주 후. 두 시퀀스 모두 0.6² x 3mm³(512²로 보간된 256² 매트릭스)의 해상도와 16cm의 시야로 무릎 관절의 중심으로 향했습니다. FLASH 시퀀스는 연골 분할(19-21)에 사용된 다음 연골 T2 값을 계산하기 위해 T2 맵에 중첩됩니다. FLASH 시퀀스의 획득 시간은 2분 55초, MSME 시퀀스의 경우 12분 48초였습니다. 경골 연골판의 상호작용 분할 및 3차원 재건(15)을 연속적으로 수행하였다.