Acido ialuronico intra-articolare nell'artrosi del ginocchio da lieve a moderata (Ostenil)

Introduzione:

La gestione medica dell'artrosi del ginocchio (OA che esegue un trattamento intra-articolare con acido ialuronico (HA) è recentemente diventata più ampiamente accettata. L'efficacia dell'HA per quanto riguarda il miglioramento del dolore e della funzione - anche rispetto al placebo - è stata dimostrata da studi in vitro e clinici. Tuttavia, la maggior parte degli studi in vivo si basa sul benessere del paziente, sui punteggi clinici e sulle radiografie standard, che tuttavia non hanno dimostrato di essere un modo efficiente per monitorare la progressione dell'OA né per analizzare l'effetto dell'HA sui cambiamenti della cartilagine (1, 2).

Recentemente la risonanza magnetica ha acquisito un'importanza crescente come modalità di imaging per valutare i cambiamenti della cartilagine in generale, ma soprattutto per quanto riguarda i cambiamenti degenerativi in ​​​​caso di OA. Sono stati utilizzati studi di risonanza magnetica quantitativa (qMRI) per valutare il volume e lo spessore della cartilagine nei pazienti con OA. In uno studio longitudinale Eckstein et al. (3) hanno rilevato una perdita annua approssimativa di cartilagine compresa tra il 4 e il 6%. Inoltre, l'effetto del trattamento sui parametri morfologici può essere valutato oggettivamente in vivo, il che è stato finora il principale limite del processo di validazione della terapia farmacologica nell'OA. Tuttavia, finora solo tre studi nella letteratura recente hanno utilizzato la risonanza magnetica per valutare l'effetto dell'HA intraarticolare sulla cartilagine articolare dell'articolazione del ginocchio. Mentre Ozturk et al. (4) e Cubukcu et al. (5) hanno valutato la cartilagine articolare utilizzando solo una classificazione semiquantitativa Anandacoomarasamy et al. (6) hanno utilizzato tecniche convalidate per valutare quantitativamente i difetti della cartilagine e il volume della cartilagine per un periodo di follow-up di sei mesi. Le analisi finora pubblicate si sono concentrate su intere placche cartilaginee, anche se è probabile che alcune sottoregioni di queste placche siano più colpite dalla perdita di cartilagine rispetto ad altre. Wirt et al. (7) hanno dimostrato che la perdita di cartilagine può essere misurata nelle sottoregioni (cioè, centrale, interna, esterna) delle placche cartilaginee femoro-tibiali, il che consente un'ulteriore comprensione della distribuzione spaziale della perdita di tessuto in tutte le placche cartilaginee nell'OA (7, 8 ). Supponendo che la cartilagine non sia omogeneamente persa in tutte le placche, questo approccio può essere utilizzato per identificare le sottoregioni con un tasso e una sensibilità al cambiamento più elevati, che possono, a loro volta, consentire una riduzione della dimensione del campione e dei periodi di follow-up negli studi clinici da in grado di dimostrare gli effetti di modifica della struttura dei composti farmaceutici sulla progressione della malattia (7-9).

Il tempo di rilassamento T2, un altro parametro quantitativo basato sulla risonanza magnetica, è invece sensibile all'idratazione dei tessuti e alle proprietà organizzative della matrice delle fibre di collagene. Si ritiene quindi che rifletta aspetti compositivi e architettonici come parametro surrogato per la qualità della matrice cartilaginea nella degenerazione cartilaginea (10). Nell'OA lieve del ginocchio, i valori medi di T2 della cartilagine, la deviazione standard e l'entropia erano aumentati, indicando che nell'OA lieve i valori di T2 non solo sono elevati ma sono anche più eterogenei rispetto alla cartilagine sana (11). Si presume generalmente che i cambiamenti del volume e dello spessore della cartilagine compaiano più tardi e possano anche verificarsi a una velocità inferiore rispetto ai cambiamenti T2 della cartilagine nell'OA. Pertanto, le proprietà di rilassamento T2 della cartilagine possono essere utili come parametri non invasivi per analizzare l'impatto dell'HA, soprattutto rispetto ai - nella maggior parte dei casi - periodi di follow-up relativamente brevi disponibili.

Pertanto, lo scopo di questo studio era valutare l'impatto dell'acido ialuronico intraarticolare sull'esito clinico e sui cambiamenti volumetrici (comprese le sottoregioni) e basati sul rilassamento T2 della cartilagine articolare in pazienti con osteoartrosi del ginocchio moderata.

Materiale e metodi Pazienti Sono stati arruolati 34 pazienti con età compresa tra 40 e 64 anni (media 48 ± 9 anni) che presentavano una storia clinica di OA da lieve a moderata, osteoartrite unilaterale del ginocchio al momento dell'inclusione. Tutti i pazienti sono stati indirizzati da chirurghi ortopedici in visita e si sono presentati con OA di grado II dell'articolazione del ginocchio confermata radiologicamente secondo il sistema di classificazione Kellgren-Lawrence (12).

I criteri di esclusione erano i seguenti: a) iniezioni intraarticolari nel ginocchio interessato, b) applicazione orale di glucosamina e condroitin solfato durante gli ultimi 6 mesi prima dell'inizio dello studio, c) versamento clinicamente significativo dell'articolazione del ginocchio o d) se l'articolazione del ginocchio era nota o sospetta un'infezione e/o erano presenti traumi o altre condizioni specifiche come neoplasie, diabete mellito, osteonecrosi, che potrebbero potenzialmente interferire con il completamento della sperimentazione. Un altro criterio di esclusione era l'artrite reumatoide nota o qualsiasi altra artrite infiammatoria diagnosticata dai criteri dell'American College of Rheumatology.

Disegno dello studio Lo studio è stato condotto in modo prospettico, randomizzato con un periodo di follow-up di 6 mesi. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo che riceveva il trattamento con 2 ml di Na-Ialuronato (HA; PM 1,2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica) o al gruppo senza trattamento. Il gruppo di trattamento (n=17) è stato trattato settimanalmente con un'iniezione intraarticolare di HA durante le prime cinque settimane nei giorni 0, 7, 14, 21 e 28 (vedere Tabella 1). Qualsiasi pretrattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) doveva essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio dello studio mentre era consentita la fisioterapia concomitante. I pazienti sono stati ritirati dallo studio se si sono verificate gravi reazioni alle iniezioni o se vi era evidenza di un'infezione attiva dell'articolazione iniettata in qualsiasi momento durante il periodo di studio.

Valutazioni cliniche Per determinare l'efficacia clinica della terapia con HA, tutti i pazienti sono stati valutati clinicamente prima della prima iniezione (basale) e dopo 6, 12 e 24 settimane (Tabella 1). La valutazione clinica comprendeva la scala del dolore analogica visiva (VAS) e il Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) che valutavano le tre dimensioni del dolore, della funzione e della rigidità articolare nell'artrosi del ginocchio. Inoltre, sono stati misurati la funzione fisica e il punteggio globale del paziente e del medico. È stato valutato anche l'indice di massa corporea (BMI).

MRI quantitativa: parametri volumetrici Una sequenza FLASH Waterexcitation (WE) pesata in T1 3D ad alta risoluzione con uno spessore di 1,5 mm e una risoluzione nel piano di 0,31 mm x 0,31 mm è stata ottenuta per ciascun paziente al basale e 24 settimane dopo su un 1,5 Tesla MR-scanner che utilizza una bobina per ginocchio polarizzata circolarmente dedicata (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germania). Questo protocollo è stato convalidato per la valutazione quantitativa della morfologia della cartilagine (3, 13-15). Sono state acquisite immagini coronali per il compartimento femoro-tibiale e immagini trasversali per valutare la cartilagine rotulea.

I dati RM sono stati inviati al centro di analisi delle immagini, sottoposti a controllo di qualità e convertiti in un formato proprietario (Chondrometrics GmbH, Ainring, Germania). Le immagini sono state lette a coppie in modo cieco rispetto all'ordine di acquisizione. Le placche cartilaginee della rotula (P), del femore mediale centrale (sotto carico) (cMF), del femore laterale centrale (cLF), della tibia mediale (MT) e della tibia laterale (LT) sono state quantificate come precedentemente descritto utilizzando un digitale 3D algoritmo di post-elaborazione utilizzando il software dedicato Chondrometrics Works (16). Nelle immagini coronali, cMF e cLF iniziavano anteriormente alla prima partizione con interruzione da parte dell'osso subcondrale della troclea divergente nei condili femorali. Posteriormente è stata identificata l'ultima partizione che mostra la struttura circolare dei condili femorali posteriori (osso centrale con cartilagine circostante). La partizione situata al 60% (2/3) tra il punto di repere anteriore e posteriore era quella più posteriore da includere nel cMF e nel cLF. Il controllo di qualità di tutte le segmentazioni di ciascun set di dati è stato eseguito da una singola persona (FE). È stato utilizzato un software proprietario per determinare il volume della cartilagine (VC), l'area totale dell'osso subcondrale (tAB) e parte di tAB ricoperta di cartilagine (cAB), lo spessore medio della cartilagine (ThCcAB) e lo spessore medio quando si contano tutte le aree denudate come 0 mm spessore della cartilagine (ThCtAB). Le modifiche sono state calcolate per i compartimenti femorotibiali mediale e laterale (MFTC/LFTC) sommando i valori della tibia mediale e del femore e della tibia laterale e del femore, rispettivamente, al basale e al follow-up (17, 18).

Inoltre, sono state determinate cinque sottoregioni (centrale, interna, esterna, anteriore, posteriore) in base all'area ossea subcondrale (tAB) nella tibia, con la sottoregione centrale che occupa il 20% dell'area ossea subcondrale totale (7). La regione tibiale centrale è stata definita da un cilindro perpendicolare attorno al centro di gravità dell'area dell'osso subcondrale tibiale con i diametri adattati alla sua forma individuale (7). Poiché i condili femorali portanti sono limitati nell'estensione antero-posteriore (troclea femorale anteriormente e condilo femorale posteriore posteriormente), sono stati divisi rispettivamente in una regione di interesse a striscia centrale, interna ed esterna, ciascuna delle quali occupa il 33,3% del zona ossea subcondrale (7). Lo spessore della cartilagine (ThCtAB) è stato determinato in tutte le sottoregioni.

MRI quantitativa: mappatura T2 Per il calcolo del tempo di rilassamento T2, una sequenza Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo (MSME) satura di grassi (TR 3000 ms / TE 13,2 ms / 8 echi, spaziatura eco 13,2 ms / Larghezza di banda (BW) 130 Hz / acquisizione interleaved) e una sequenza 3D T1-w fast low angle shot (FLASH) con eccitazione selettiva dell'acqua (TR 14.2ms / TE 7.2ms / FA 15° / BW 130Hz) con posizione identica e risoluzione spaziale sono state acquisite (19) in coronale aereo al basale e 6, 12 e 24 settimane dopo. Entrambe le sequenze sono state dirette al centro dell'articolazione del ginocchio con una risoluzione di 0,6² x 3 mm³ (matrice 256² interpolata a 512²) e un campo visivo di 16 cm. La sequenza FLASH viene utilizzata per la segmentazione della cartilagine (19-21) e poi sovrapposta alla mappa T2 per calcolare i valori T2 della cartilagine. Il tempo di acquisizione per la sequenza FLASH è stato di 2 min 55 sec, per la sequenza MSME di 12 min 48 sec. La segmentazione interattiva e la ricostruzione 3D (15) delle placche di cartilagine tibiale sono state eseguite consecutivamente.