Ácido hialurônico intra-articular na osteoartrite leve a moderada do joelho (Ostenil)

Introdução:

O tratamento médico da osteoartrite do joelho (OA realizando tratamento intra-articular com ácido hialurônico (AH) tornou-se recentemente mais amplamente aceito. A eficácia do AH em relação à melhora da dor e da função - também em relação ao placebo - foi demonstrada por estudos in vitro e clínicos. No entanto, a maioria dos estudos in vivo é baseada no bem-estar do paciente, pontuações clínicas e radiografias simples, que não demonstraram ser uma maneira eficiente de monitorar a progressão da OA nem de analisar o efeito do AH nas alterações da cartilagem (1, 2).

Recentemente, a ressonância magnética ganhou importância crescente como modalidade de imagem para avaliar as alterações da cartilagem em geral, mas especialmente em relação às alterações degenerativas na OA. Estudos quantitativos de ressonância magnética (qMRI) foram usados ​​para avaliar o volume e a espessura da cartilagem em pacientes com OA. Em um estudo longitudinal Eckstein et al. (3) encontraram uma perda anual aproximada de cartilagem entre 4 a 6%. Além disso, o efeito do tratamento nos parâmetros morfológicos pode ser avaliado objetivamente in vivo, o que tem sido a principal limitação do processo de validação da terapia medicamentosa na OA até agora. No entanto, até agora, apenas três estudos na literatura recente usaram a RM para avaliar o efeito do AH intra-articular na cartilagem articular da articulação do joelho. Enquanto Ozturk et al. (4) e Cubukçu et al. (5) avaliaram a cartilagem articular usando apenas uma gradação semiquantitativa Anandacoomarasamy et al. (6) utilizaram técnicas validadas para avaliar os defeitos da cartilagem e o volume da cartilagem quantitativamente por um período de acompanhamento de seis meses. As análises publicadas até agora focaram em placas inteiras de cartilagem, embora seja provável que certas sub-regiões dessas placas sejam mais afetadas pela perda de cartilagem do que outras. Wirth et ai. (7) demonstraram que a perda de cartilagem pode ser medida em sub-regiões (ou seja, central, interna, externa) das placas de cartilagem fêmoro-tibial, o que permite uma visão adicional da distribuição espacial da perda de tecido ao longo das placas de cartilagem na OA (7, 8 ). Assumindo que a cartilagem não é perdida de forma homogênea ao longo das placas, essa abordagem pode ser usada para identificar sub-regiões com maior taxa e sensibilidade à mudança, o que pode, por sua vez, permitir uma redução do tamanho da amostra e dos períodos de acompanhamento em estudos clínicos a serem capaz de demonstrar efeitos modificadores da estrutura de compostos farmacêuticos na progressão da doença (7-9).

O tempo de relaxamento T2, outro parâmetro quantitativo baseado em ressonância magnética, por outro lado, é sensível à hidratação do tecido e às propriedades organizacionais da matriz de fibras de colágeno. Considera-se, portanto, que reflete aspectos compositivos e arquitetônicos como um parâmetro substituto para a qualidade da matriz da cartilagem na degeneração da cartilagem (10). Na OA leve do joelho, os valores médios de T2 da cartilagem, o desvio padrão e a entropia foram aumentados, indicando que na OA leve os valores de T2 não são apenas elevados, mas também são mais heterogêneos em comparação com a cartilagem saudável (11). Geralmente, assume-se que as alterações no volume e espessura da cartilagem aparecem mais tarde e também podem ocorrer em uma taxa mais lenta do que as alterações T2 da cartilagem na OA. Portanto, as propriedades de relaxamento T2 da cartilagem podem ser úteis como parâmetros não invasivos para analisar o impacto do AH, especialmente no que diz respeito aos - na maioria dos casos - períodos de acompanhamento relativamente curtos disponíveis.

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do ácido hialurônico intra-articular no resultado clínico e nas alterações volumétricas (incluindo sub-regiões) e T2 baseadas no relaxamento da cartilagem articular em pacientes com OA moderada do joelho.

Material e métodos Pacientes Foram incluídos 34 pacientes com idade variando de 40 a 64 anos (média de 48 ± 9 anos) apresentando história clínica de OA leve a moderada, osteoartrite unilateral do joelho no momento da inclusão. Todos os pacientes foram encaminhados por cirurgiões ortopédicos visitantes e apresentavam OA grau II da articulação do joelho confirmada radiologicamente de acordo com o sistema de classificação de Kellgren-Lawrence (12).

Os critérios de exclusão foram os seguintes: a) injeções intra-articulares no joelho afetado, b) aplicação oral de glucosamina e sulfato de condroitina durante os últimos 6 meses anteriores ao início do estudo, c) derrame articular do joelho clinicamente significativo ou d) se a articulação do joelho infecção era conhecida ou suspeita e/ou trauma ou outras condições específicas, como neoplasia, diabetes mellitus, osteonecrose, que poderiam potencialmente interferir na conclusão do estudo. Outro critério de exclusão foi artrite reumatóide conhecida ou qualquer outra artrite inflamatória diagnosticada pelos critérios do American College of Rheumatology.

Desenho do estudo O estudo foi conduzido de forma prospectiva, randomizada, com seguimento de 6 meses. Os pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo que recebeu tratamento com 2ml de hialuronato de sódio (HA; MW 1,2 x 106; Ostenil, TRB Chemedica) ou para o grupo sem tratamento. O grupo de tratamento (n=17) foi tratado semanalmente com uma injeção intra-articular de HA durante as primeiras cinco semanas nos dias 0, 7, 14, 21 e 28 (ver Tabela 1). Qualquer pré-tratamento com anti-inflamatórios não esteróides (AINE) teve que ser descontinuado 7 dias antes do início do estudo, enquanto a fisioterapia concomitante foi permitida. Os pacientes foram retirados do estudo se ocorressem reações graves às injeções ou se houvesse evidência de uma infecção ativa da articulação injetada a qualquer momento durante o período do estudo.

Avaliações clínicas Para determinar a eficácia clínica da terapia com HA, todos os pacientes foram avaliados clinicamente antes da primeira injeção (basal) e após 6, 12 e 24 semanas (Tabela 1). A avaliação clínica compreendeu a escala visual analógica de dor autorreferida (VAS) e o Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC), avaliando as três dimensões de dor, função e rigidez articular na OA do joelho. Além disso, a função física e a pontuação global do paciente e do médico foram medidas. Também foi avaliado o índice de massa corporal (IMC).

RM quantitativa: Parâmetros volumétricos Uma sequência de FLASH Waterexcitation (WE) ponderada em T1 de alta resolução com uma espessura de 1,5 mm e uma resolução no plano de 0,31 mm x 0,31 mm foi obtida para cada paciente no início e 24 semanas depois em um 1,5 Scanner Tesla MR usando uma bobina de joelho polarizada circularmente dedicada (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha). Este protocolo foi validado para avaliação quantitativa da morfologia da cartilagem (3, 13-15). Imagens coronais foram adquiridas para o compartimento fêmoro-tibial e imagens transversais para avaliar a cartilagem patelar.

Os dados de RM foram enviados para o centro de análise de imagem, com qualidade controlada e convertidos para um formato proprietário (Chondrometrics GmbH, Ainring, Alemanha). As imagens foram lidas em pares de forma cega para a ordem de aquisição. As placas de cartilagem da patela (P), fêmur central (suporte de peso) medial (cMF), fêmur central lateral (cLF), tíbia medial (MT) e tíbia lateral (LT) foram quantificadas conforme descrito anteriormente usando um digital 3D algoritmo de pós-processamento usando o software dedicado Chondrometrics Works (16). Nas imagens coronais, cMF e cLF começaram anteriormente na primeira partição com interrupção pelo osso subcondral da tróclea divergente nos côndilos femorais. Posteriormente, foi identificada a última partição mostrando a estrutura circular dos côndilos femorais posteriores (osso central com cartilagem circundante). A partição localizada a 60% (2/3) entre os pontos de referência anterior e posterior foi a mais posterior a ser incluída no cMF e cLF. O controle de qualidade de todas as segmentações de cada conjunto de dados foi realizado por uma única pessoa (FE). Software proprietário foi usado para determinar o volume da cartilagem (VC), área total do osso subcondral (tAB) e parte do tAB coberto com cartilagem (cAB), espessura média da cartilagem (ThCcAB) e espessura média ao contar todas as áreas desnudas como 0 mm espessura da cartilagem (ThCtAB). As alterações foram calculadas para os compartimentos femorotibiais medial e lateral (MFTC/LFTC) somando os valores da tíbia medial e do fêmur, e da tíbia lateral e do fêmur, respectivamente, na linha de base e no acompanhamento (17, 18).

Adicionalmente, cinco sub-regiões (central, interna, externa, anterior, posterior) foram determinadas com base na área do osso subcondral (tAB) na tíbia, com a sub-região central ocupando 20% da área total do osso subcondral (7). A região central da tíbia foi definida por um cilindro perpendicular em torno do centro de gravidade da área do osso subcondral da tíbia com os diâmetros sendo adaptados à sua forma individual (7). Como os côndilos femorais de sustentação de peso são limitados em extensão ântero-posterior (tróclea femoral anteriormente e côndilo femoral posterior posteriormente), eles foram divididos em uma região central, interna e externa em forma de faixa de interesse, respectivamente, cada uma ocupando 33,3% do área de osso subcondral (7). A espessura da cartilagem (ThCtAB) foi determinada em todas as sub-regiões.

Ressonância magnética quantitativa: T2-Mapping Para o cálculo do tempo de relaxamento T2, uma sequência Multislice-Multiecho Turbo-Spin-Echo (MSME) saturada de gordura (TR 3000 ms / TE 13,2 ms / 8 ecos, espaçamento de eco 13,2 ms / largura de banda (BW) 130 Hz / aquisição intercalada) e uma sequência 3D T1-w rápida de ângulo baixo (FLASH) com excitação seletiva de água (TR 14,2ms / TE 7,2ms / FA 15° / BW 130Hz) com posição idêntica e resolução espacial foram adquiridos (19) em coronal plano no início do estudo e 6, 12 e 24 semanas depois. Ambas as sequências foram direcionadas ao centro da articulação do joelho com resolução de 0,6² x 3 mm³ (matriz de 256² interpolada para 512²) e campo de visão de 16 cm. A sequência FLASH é utilizada para a segmentação da cartilagem (19-21) sendo então sobreposta no mapa T2 para calcular os valores T2 da cartilagem. O tempo de aquisição para a sequência FLASH foi de 2 minutos e 55 segundos, para a sequência MSME de 12 minutos e 48 segundos. A segmentação interativa e a reconstrução 3D (15) das placas da cartilagem tibial foram realizadas consecutivamente.