Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von BKM120, PI3K-Kinase-Inhibitor, bei fortgeschrittenen Leukämien

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18 Jahre oder älter
2. Rezidivierte/refraktäre Leukämien, bei denen keine Standardtherapieoptionen voraussichtlich zu einer dauerhaften Remission führen: Akute myeloische Leukämie (AML) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder akute lymphoblastische Leukämie (ALL), rezidivierend oder refraktär gegenüber einer Standardchemotherapie; für eine Standard-Chemotherapie ungeeignet oder nicht bereit, sich einer Standard-Chemotherapie zu unterziehen. Philadelphia-Chromosom (Ph) positives ALL kommt in Frage, wenn eine vorherige Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie versagt hat. Alter =/> 60 Jahre mit AML, die nicht für eine Standardchemotherapie in Frage kommen oder diese abgelehnt haben, ausgenommen Personen mit akuter Promyelozytärer Leukämie (APL) oder mit günstigen zytogenetischen Anomalien [inv16, t(8;21)].
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2
4. Gesamtbilirubin im Serum </= 2 x ULN oder direktes Bilirubin </= ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN, es sei denn, die Erhöhung ist auf eine Leberinfiltration durch AML, Gilbert-Syndrom oder Hämolyse zurückzuführen. Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase im Normbereich (oder =/< 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn aufgrund einer leukämischen Beteiligung); Serumkreatinin =/< 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance =/> 50 ml/min; Serumamylase </= ULN; Serumlipase</= ULN.
5. Nüchternglukose =/< 120 mg/dl (6,7 mmol/l).
6. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (8,8 – 10,5 MG/DL). Dies ist der Laborstandard des MD Anderson Cancer Center (MDACC). Nahrungsergänzungsmittel für Kalzium dürfen die Zulassungskriterien erfüllen.
7. Magnesium >/= die Untergrenze des Normalwerts (1,8 MG/DL). Magnesiumpräparate dürfen die Zulassungskriterien erfüllen
8. Kalium innerhalb normaler Grenzen (3,5 - 5,0 Milliäquivalent (MEq)/L). Kaliumzusätze dürfen die Zulassungskriterien erfüllen
9. International Normalized Ratio (INR) =/< 2
10. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten), müssen ein negatives Ergebnis haben Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienmedikation
11. Patienten sollten in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die bis zu 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, der während des ersten Behandlungszyklus zulässig ist).
2. Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine gezielte Krebstherapie (für eine nicht myelosuppressive Therapie) erhalten haben.
3. Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS).
4. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms im Screening-EKG ( unter Verwendung der QTcF-Formel), Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert, ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können, Erregungsleitungsstörungen, die einen Herzschrittmacher erfordern, Klappenerkrankungen mit Dokument Beeinträchtigung der Herzfunktion, symptomatische Perikarditis
5. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden: Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion. Dokumentierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III der New York Heart Association). IV) Dokumentierte Kardiomyopathie
6. Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierte Infektionen wie anhaltendes Fieber trotz antibakterieller Therapie), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten. Erhebliche symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests in Betracht gezogen werden, einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLco) und der O2-Sättigung in Ruhe in der Raumluft, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
7. Der Patient hat einen schlecht kontrollierten Diabetes mellitus oder einen steroidinduzierten Diabetes mellitus
8. Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis
9. Patienten mit Durchfall >/= CTCAE-Grad 2
10. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
11. Patienten, die </= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird
12. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten: a. ärztlich dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer schweren Depression, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) b. >/= CTCAE-Angstgrad 3 c. Erfüllt den Grenzwert von >/= 10 im Patientengesundheitsfragebogen PHQ-9 bzw. einen Grenzwert von >/= 15 in der Stimmungsskala für allgemeine Angststörungen GAD-7 oder wählt eine positive Antwort von „1“. , 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 zum Potenzial für Selbstmordgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen, sofern sie nicht durch die psychiatrische Beurteilung außer Kraft gesetzt werden
13. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor erhalten haben
14. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder einen seiner Hilfsstoffe
15. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf. Bitte beachten Sie Tabelle 4-7 oder eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente mit dem Risiko von Torsades de Pointes
16. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Wenn die Behandlung mit einem solchen Inhibitor im besten Interesse des Patienten ist, ist bei gleichzeitiger Anwendung äußerste Vorsicht geboten. Eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A finden Sie in Tabelle 4-6. (Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A zulässig ist.)
17. Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten
18. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Inhibitoren Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
19. Patienten, die sich </= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
20. Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Während der Studie müssen beide Geschlechter Doppelbarriere-Verhütungsmittel verwenden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ≤ 48 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
22. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
23. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Plattenepithelkarzinom in situ der Haut.
24. Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren.