Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti BKM120, inhibitoru kinázy PI3K, s pokročilými leukemiemi

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší
2. Recidivující/refrakterní leukémie, u kterých se nepředpokládá žádná standardní léčba, která by vedla k trvalé remisi: Akutní myeloidní leukémie (AML) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo akutní lymfoblastická leukémie (ALL) relabující nebo refrakterní na standardní chemoterapii; nevhodné pro standardní chemoterapii nebo neochotné podstoupit standardní chemoterapii. Philadelphia chromozom (Ph) pozitivní ALL vhodná, pokud selhala předchozí léčba inhibitorem tyrozinkinázy. Věk =/> 60 let s AML, kteří nejsou kandidáty nebo odmítli standardní chemoterapii, s výjimkou subjektů s akutní promyelocytární leukémií (APL) nebo s příznivými cytogenetickými abnormalitami [inv16, t(8;21)].
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2
4. Celkový bilirubin v séru </= 2 x ULN nebo přímý bilirubin </= ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 2 x ULN, pokud se nepředpokládá, že by zvýšení bylo způsobeno jaterní infiltrací AML, Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou. aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza v normálním rozmezí (nebo =/< 3,0 x horní hranice normálu (ULN), pokud je způsobena leukemickým postižením); sérový kreatinin =/< 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance =/> 50 ml/min; sérová amyláza </= ULN; sérová lipáza</= ULN.
5. Glukóza nalačno =/< 120 mg/dl (6,7 mmol/l).
6. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (8,8 - 10,5 MG/DL). Toto je laboratorní standard MD Anderson Cancer Center (MDACC). Doplňky vápníku mohou splňovat kritéria způsobilosti.
7. Hořčík >/= spodní hranice normálu (1,8 MG/DL). Doplňky hořčíku mohou splňovat kritéria způsobilosti
8. Draslík v normálních mezích (3,5 - 5,0 miliekvivalentů (MEq)/l). Doplňky draslíku mohou splňovat kritéria způsobilosti
9. mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =/< 2
10. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 48 hodin před zahájením podávání studovaného léku
11. Pacienti by měli mít možnost užívat léky perorálně.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili myelosupresivní chemoterapii </= až 4 týdny před zahájením studovaného léku (s výjimkou hydroxyurey, která bude povolena během 1. kurzu léčby).
2. Pacienti, kteří dostávali cílenou protinádorovou léčbu ≤ 2 týdny (pro nemyelosupresivní léčbu) před zahájením studie.
3. onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
4. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s více mřížkovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO), korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms na screeningovém EKG ( pomocí vzorce QTcF), angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků, ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí, supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky, poruchy vedení vyžadující kardiostimulátor, chlopenní onemocnění s dokumentem zhoršení srdeční funkce, Symptomatická perikarditida
5. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících: Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF Dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace podle New York Heart Association III- IV) Dokumentovaná kardiomyopatie
6. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. nekontrolovaná infekce, jako je přetrvávající horečka navzdory antibakteriální léčbě), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu. Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLco), saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.
7. Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy
8. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou
9. Pacienti s průjmem >/= CTCAE stupně 2
10. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
11. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmkoli růstovým faktorem stimulujícím hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) </= 2 týdny před zahájením studie. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
12. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady: a. Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) b. >/= úzkost 3. stupně CTCAE c. Splňuje hraniční skóre >/= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta PHQ-9 nebo hraniční hodnotu >/= 15 ve škále nálady pro obecnou úzkostnou poruchu GAD-7, nebo vybere pozitivní odpověď „1 , 2, nebo 3" k otázce číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) budou ze studie vyloučeny, pokud to nebude zvráceno psychiatrickým hodnocením
13. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem PI3K
14. Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
15. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Viz tabulka 4-7 nebo seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes
16. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Pokud je léčba takovým inhibitorem v nejlepším zájmu pacienta, je třeba při jeho současném užívání postupovat mimořádně opatrně. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A naleznete v tabulce 4-6 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A)
17. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem
18. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
19. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci </= 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
20. Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči ≤ 48 hodin před zahájením léčby.
22. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
23. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku a spinocelulárního karcinomu in situ kůže.
24. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím.