Исследование по оценке безопасности, переносимости и предварительной эффективности BKM120, ингибитора киназы PI3K, при запущенных лейкозах

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше
2. Рецидивирующие/рефрактерные лейкозы, для которых не ожидается, что стандартные варианты терапии приведут к стойкой ремиссии: острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), рецидивирующий или рефрактерный к стандартной химиотерапии; не подходит для стандартной химиотерапии или не желает проходить стандартную химиотерапию. Филадельфийская хромосома (Ph) положительный ALL подходит, если предыдущая терапия ингибитором тирозинкиназы не удалась. Возраст =/> 60 лет с ОМЛ, не являющимся кандидатами на стандартную химиотерапию или отказавшимися от нее, за исключением пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) или с благоприятными цитогенетическими аномалиями [inv16, t(8;21)].
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2
4. Общий билирубин в сыворотке </= 2 x ULN или прямой билирубин </=ULN для пациентов с уровнем общего билирубина > 2 x ULN, за исключением случаев, когда считается, что повышение связано с инфильтрацией печени ОМЛ, синдромом Жильбера или гемолизом. Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза в пределах нормы (или =/< 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) при лейкемическом поражении); креатинин сыворотки =/< 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс =/> 50 мл/мин; сывороточная амилаза </= ULN; сывороточная липаза</= ULN.
5. Глюкоза натощак =/< 120 мг/дл (6,7 ммоль/л).
6. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (8,8–10,5 мг/дл). Это лабораторный стандарт MD Anderson Cancer Center (MDACC). Добавки кальция разрешены для соответствия критериям приемлемости.
7. Магний >/= нижний предел нормы (1,8 мг/дл). Добавки магния, разрешенные для соответствия критериям приемлемости
8. Калий в пределах нормы (3,5–5,0 миллиэквивалентов (Мэкв)/л). Добавки калия, разрешенные для соответствия критериям приемлемости
9. международное нормализованное отношение (МНО) =/< 2
10. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. тест на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до начала приема исследуемого препарата
11. Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получившие миелосупрессивную химиотерапию </= за 4 недели до начала приема исследуемого препарата (за исключением гидроксимочевины, которая будет разрешена во время 1-го курса лечения).
2. Пациенты, которые получали таргетную противораковую терапию ≤ 2 недель (для немиелосупрессивной терапии) до начала приема исследуемого препарата.
3. заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
4. У пациента имеется активное сердечное заболевание, включая любое из следующего: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой ЭКГ ( с использованием формулы QTcF), стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов, желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной преждевременной желудочковой экстрасистолы, наджелудочковые и узловые аритмии, требующие установки кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами, нарушение проводимости, требующее применения кардиостимулятора, пороки клапанов сердца с документами нарушение функции сердца, симптоматический перикардит
5. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего: инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенок при оценке функции ФВ ЛЖ Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III- IV) Документированная кардиомиопатия
6. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, неконтролируемая инфекция, такая как постоянная лихорадка, несмотря на антибактериальную терапию), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола. Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность проведения легочных функциональных тестов, включая определение предполагаемых объемов легких, диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLco), сатурации O2 в покое на комнатном воздухе.
7. У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.
8. Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом
9. Пациенты с диареей >/= CTCAE степени 2
10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
11. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) </= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
12. Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента: a. Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) b. >/= тревожность 3 степени CTCAE c. Удовлетворяет пороговому значению >/= 10 в Опроснике здоровья пациента PHQ-9 или пороговому значению >/= 15 по шкале настроения общего тревожного расстройства GAD-7, соответственно, или выбирает положительный ответ «1». , 2 или 3» к вопросу номер 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будут исключены из исследования, если только психиатрическая оценка не отклонит их.
13. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором PI3K
14. Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
15. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к таблице 4-7 или к списку запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском развития пируэтной тахикардии.
16. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Если лечение таким ингибитором отвечает интересам пациента, следует соблюдать крайнюю осторожность при его одновременном применении. Пожалуйста, обратитесь к таблице 4-6 для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A разрешено)
17. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами.
18. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A, севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
19. Пациенты, перенесшие серьезную операцию </= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
20. Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче не позднее, чем за 48 часов до начала лечения.
22. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
23. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки и плоскоклеточного рака in situ кожи.
24. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.