Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar do BKM120, inibidor da PI3K quinase, com leucemias avançadas

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais
2. Leucemias recidivantes/refratárias para as quais nenhuma opção de terapia padrão é esperada para resultar em remissão duradoura: leucemia mielóide aguda (LMA) pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL) recaída ou refratária à quimioterapia padrão; inadequado para a quimioterapia padrão ou não deseja se submeter à quimioterapia padrão. Cromossomo Filadélfia (Ph) ALL positivo elegível se falha na terapia anterior com inibidor de tirosina-quinase. Idade =/> 60 anos com LMA não candidatos ou que recusaram a quimioterapia padrão, excluindo indivíduos com leucemia promielocítica aguda (APL) ou com anormalidades citogenéticas favoráveis ​​[inv16, t(8;21)].
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2
4. Bilirrubina total sérica </= 2 x LSN ou bilirrubina direta </= LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 2 x LSN, a menos que se pense que a elevação se deve a infiltração hepática por LMA, síndrome de Gilbert ou hemólise. Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase dentro da faixa normal (ou =/< 3,0 x limite superior do normal (LSN) se devido a envolvimento leucêmico); creatinina sérica =/< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas =/> 50 mL/min; amilase sérica </= LSN; lipase sérica</= ULN.
5. Glicemia em jejum =/< 120 mg/dL (6,7 mmol/L).
6. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites da normalidade (8,8 - 10,5 MG/DL). Este é o padrão de laboratório do MD Anderson Cancer Center (MDACC). Os suplementos de cálcio permitiram atender aos critérios de elegibilidade.
7. Magnésio >/= o limite inferior do normal (1,8 MG/DL). Suplementos de magnésio permitidos para atender aos critérios de elegibilidade
8. Potássio dentro dos limites normais (3,5 - 5,0 miliequivalentes (MEq)/L). Suplementos de potássio permitidos para atender aos critérios de elegibilidade
9. razão normalizada internacional (INR) =/< 2
10. As mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um resultado negativo teste de gravidez de soro ou urina dentro de 48 horas antes do início do medicamento do estudo
11. Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam quimioterapia mielossupressora </= até 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo (com exceção da Hidroxiureia, que será permitida durante o Curso 1 do tratamento).
2. Pacientes que receberam terapia anticâncer direcionada ≤ 2 semanas (para terapia não mielossupressora) antes de iniciar o medicamento do estudo.
3. doença do sistema nervoso central (SNC)
4. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO), intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no ECG de triagem ( usando a fórmula QTcF), Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa, Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas, Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicação, Anormalidade de condução que requer marca-passo, Doença valvular com documento comprometimento da função cardíaca, pericardite sintomática
5. O paciente tem histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades regionais persistentes da parede na avaliação da função da FEVE Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III- da New York Heart Association IV) Cardiomiopatia documentada
6. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção não controlada, como febre persistente apesar da terapia antibacteriana) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo. Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLco), saturação de O2 em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.
7. O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides
8. Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica
9. Pacientes com diarreia >/= CTCAE grau 2
10. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
11. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) </= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
12. Pacientes com os seguintes transtornos do humor conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente: a. História medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) b. >/= Ansiedade grau 3 CTCAE c. Atende à pontuação de corte de >/= 10 no Questionário de Saúde do Paciente PHQ-9 ou a um corte de >/= 15 na escala de humor GAD-7 do Transtorno de Ansiedade Geral, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1 , 2 ou 3" para a pergunta número 9 em relação ao potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) serão excluídos do estudo, a menos que anulados pela avaliação psiquiátrica
13. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de PI3K
14. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
15. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a tabela 4-7 ou uma lista de drogas proibidas que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes
16. Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Se o tratamento com tal inibidor for do melhor interesse do paciente, deve-se tomar extremo cuidado com seu uso concomitante. Consulte a Tabela 4-6 para obter uma lista de inibidores e indutores proibidos de CYP3A (observe que o cotratamento com inibidores fracos de CYP3A é permitido)
17. Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor
18. Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Frutas incluem os inibidores de CYP3A laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
19. Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte </= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
20. Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina
21. Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo ≤ 48 horas antes de iniciar o tratamento.
22. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
23. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero e carcinoma espinocelular in situ da pele.
24. O paciente não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador.