Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di BKM120, inibitore della chinasi PI3K, con leucemie avanzate

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più
2. Leucemie recidivanti/refrattarie per le quali non si prevede che opzioni terapeutiche standard portino a una remissione duratura: leucemia mieloide acuta (LMA) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o leucemia linfoblastica acuta (ALL) recidivante o refrattaria alla chemioterapia standard; inadatto alla chemioterapia standard o non disposto a sottoporsi a chemioterapia standard. LLA positiva al cromosoma Philadelphia (Ph) ammissibile se fallita la precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi. Età =/> 60 anni con LMA non candidati o che hanno rifiutato la chemioterapia standard, esclusi i soggetti con leucemia promielocitica acuta (LPA) o con anomalie citogenetiche favorevoli [inv16, t(8;21)].
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2
4. Bilirubina totale sierica </= 2 x ULN o bilirubina diretta </= ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 2 x ULN, a meno che l'aumento non sia ritenuto dovuto a infiltrazione epatica da AML, sindrome di Gilbert o emolisi. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi entro il range normale (o =/< 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se dovuta a coinvolgimento leucemico); creatinina sierica =/< 1,5 x ULN o clearance delle 24 ore =/> 50 mL/min; amilasi sierica </= ULN; lipasi sierica</= ULN.
5. Glicemia a digiuno =/< 120 mg/dL (6,7 mmol/L).
6. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (8,8 - 10,5 MG/DL). Questo è lo standard di laboratorio del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Supplementi di calcio autorizzati a soddisfare i criteri di ammissibilità.
7. Magnesio >/= il limite inferiore della norma (1,8 MG/DL). Gli integratori di magnesio hanno permesso di soddisfare i criteri di ammissibilità
8. Potassio entro limiti normali (3,5 - 5,0 milliequivalenti (MEq)/L). Gli integratori di potassio hanno permesso di soddisfare i criteri di ammissibilità
9. rapporto internazionale normalizzato (INR) =/< 2
10. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un risultato negativo test di gravidanza su siero o urina entro 48 ore prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
11. I pazienti dovrebbero essere in grado di assumere farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia mielosoppressiva </= a 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione dell'idrossiurea che sarà consentita durante il corso 1 del trattamento).
2. Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale mirata ≤ 2 settimane (per terapia non mielosoppressiva) prima di iniziare il farmaco in studio.
3. malattia del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Grated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO), intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'ECG di screening ( utilizzando la formula QTcF), angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi, aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne, aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci, anomalie della conduzione che richiedono un pacemaker, malattia valvolare con documento compromissione della funzione cardiaca, pericardite sintomatica
5. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca che include uno dei seguenti: Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF Insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III- IV) Cardiomiopatia documentata
6. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione incontrollata, come febbre persistente nonostante la terapia antibatterica) che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo. Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, per escludere polmonite o infiltrati polmonari, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) del polmone e la saturazione di O2 a riposo nell'aria ambiente.
7. Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi
8. Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite
9. Pazienti con diarrea >/= grado 2 CTCAE
10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
11. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) </= 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
12. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente: a. Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) b. >/= Ansia di grado 3 CTCAE c. Soddisfa il punteggio limite di >/= 10 nel questionario sulla salute del paziente PHQ-9 o un limite >/= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generale GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1 , 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) saranno esclusi dallo studio a meno che non siano annullati dalla valutazione psichiatrica
13. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K
14. Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
15. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla tabella 4-7 o a un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsioni di punta
16. Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Se il trattamento con un tale inibitore è nel migliore interesse del paziente, deve essere prestata estrema cautela con il suo uso concomitante. Fare riferimento alla Tabella 4-6 per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A (si prega di notare che è consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A)
17. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori
18. - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore </= 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
20. Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante cumadin-derivato
21. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤ 48 ore prima dell'inizio del trattamento.
22. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
23. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice e del carcinoma a cellule squamose in situ della pelle.
24. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore.