Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de BKM120, inhibidor de cinasa PI3K, con leucemias avanzadas

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más
2. Leucemias en recaída/refractarias para las que no se prevé que las opciones de terapia estándar den como resultado una remisión duradera: leucemia mielógena aguda (AML) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída o refractaria a la quimioterapia estándar; inadecuado para la quimioterapia estándar o no dispuesto a someterse a la quimioterapia estándar. Cromosoma Filadelfia (Ph) positivo para LLA elegible si fracasó la terapia previa con inhibidores de la tirosina-quinasa. Edad =/> 60 años con AML que no son candidatos o han rechazado la quimioterapia estándar, excluyendo sujetos con leucemia promielocítica aguda (APL) o con anomalías citogenéticas favorables [inv16, t(8;21)].
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2
4. Bilirrubina total sérica </= 2 x LSN o bilirrubina directa </= LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 2 x LSN, a menos que se piense que la elevación se debe a infiltración hepática por LMA, síndrome de Gilbert o hemólisis. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa dentro del rango normal (o =/< 3,0 x límite superior de lo normal (LSN) si se debe a compromiso leucémico); creatinina sérica =/< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas =/> 50 ml/min; amilasa sérica </= LSN; lipasa sérica</= ULN.
5. Glucosa en ayunas =/< 120 mg/dL (6,7 mmol/L).
6. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (8,8 - 10,5 MG/DL). Este es el estándar de laboratorio del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Suplementos de calcio permitidos para cumplir con los criterios de elegibilidad.
7. Magnesio >/= el límite inferior de lo normal (1,8 MG/DL). Suplementos de magnesio permitidos para cumplir con los criterios de elegibilidad
8. Potasio dentro de los límites normales (3,5 - 5,0 miliequivalentes (MEq)/L). Suplementos de potasio permitidos para cumplir con los criterios de elegibilidad
9. razón internacional normalizada (INR) =/< 2
10. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener un resultado negativo. prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 48 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
11. Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia mielosupresora </= a 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio (con la excepción de la hidroxiurea, que se permitirá durante el Ciclo 1 de tratamiento).
2. Pacientes que hayan recibido terapia contra el cáncer dirigida ≤ 2 semanas (para terapia no mielosupresora) antes de comenzar con el fármaco del estudio.
3. enfermedad del sistema nervioso central (SNC)
4. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg en el ECG de detección ( usando la fórmula QTcF), Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos, Arritmias ventriculares excepto extrasístoles ventriculares benignas, Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicamentos, Alteración de la conducción que requiere marcapasos, Enfermedad valvular con documento compromiso de la función cardíaca, pericarditis sintomática
5. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III- de la New York Heart Association IV) Miocardiopatía documentada
6. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección no controlada, como fiebre persistente a pesar de la terapia antibacteriana) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo. Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) y saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
7. El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides
8. Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica
9. Pacientes con diarrea >/= CTCAE grado 2
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
11. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) </= 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
12. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente: a. Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros) b. >/= Ansiedad grado 3 CTCAE c. Cumple con la puntuación de corte de >/= 10 en el Cuestionario de Salud del Paciente PHQ-9 o un corte de >/= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad General GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1 , 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) se excluirá del estudio a menos que la evaluación psiquiátrica lo anule.
13. Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K
14. Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
15. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la tabla 4-7 o una lista de medicamentos prohibidos para prolongar el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes
16. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. Si el tratamiento con dicho inhibidor es lo mejor para el paciente, se debe tener extrema precaución con su uso concomitante. Consulte la Tabla 4-6 para obtener una lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A)
17. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor
18. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor </= 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
20. Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa ≤ 48 horas antes de iniciar el tratamiento.
22. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
23. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales curado de la piel o carcinoma extirpado in situ del cuello uterino y carcinoma de células escamosas in situ de la piel.
24. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.