Ein Vergleich von Narrow Band Imaging (NBI) und Standard-Weißlicht-Laparoskopie zum Nachweis von Endometriose

Einführung:

Endometriose ist eine relativ häufige chronische gynäkologische Erkrankung, die etwa 10 % aller Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Es ist eine entzündliche Erkrankung des Beckens, die durch das Vorhandensein von Endometriumdrüsen und Stroma außerhalb der Gebärmutterhöhle gekennzeichnet ist. Typische Symptome der Endometriose sind Dysmenorrhoe, Beckenschmerzen und Unfruchtbarkeit; Die mit dieser Erkrankung einhergehenden starken Schmerzen führen oft zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität.

Die Standardbehandlung bei starken Unterleibsschmerzen und Unfruchtbarkeit ist die chirurgische Entfernung endometriotischer Bereiche. Die Identifizierung aller endometriotischen Läsionen ist von größter Bedeutung für ein „optimales Endometriose-Debulking“. Es wurde angenommen, dass die Unfähigkeit, alle Endometrioseläsionen zu sehen, ein Faktor für Patienten ist, die nach der Operation wenig oder keine Linderung erfahren. Die Verwendung der Narrow Band Imaging (NBI)-Methode hat das Potenzial, die Visualisierung von Endometriose-Läsionen zu verbessern, das Debulking zu unterstützen und somit zu verbesserten klinischen Ergebnissen zu führen.

NBI ist eine Technik, die eine spezifische schmale Lichtwellenlänge verwendet, um die normalen Farbkontraste des endoskopischen Bildes zu verändern und die Erkennung von Neovaskularisation zu verbessern, die das pathologische Merkmal der Endometriose sowohl für die oberflächliche als auch für die tiefere Vaskularisation ist. Diese Art der Bildgebung hat das Potenzial, eine verbesserte Unterscheidung von Läsionen zu bieten, die diagnostische Ausbeute zu erhöhen und zu einem vollständigeren Debulking zu führen.

Die Ergebnisse einer Pilotstudie mit 21 Patienten, die am Mercy Medical Center durchgeführt wurde, zeigten, dass die Anwendung von NBI bei 4 Patienten, deren Läsionen bei einer Untersuchung mit sichtbarem Weißlicht übersehen wurden, zur Diagnose einer pathologisch nachgewiesenen Endometriose führte. Darüber hinaus stieg die Zahl der bestätigten Endometrioseläsionen mit der Verwendung von NBI zusätzlich zu Weißlicht. Die Studie legte auch nahe, dass NBI bei der Unterscheidung von Endometriose von anderen Läsionen helfen kann, wodurch falsch positive Ergebnisse reduziert werden: Bei einem Patienten wurden keine Läsionen mit NBI entdeckt, und die Läsionen, die basierend auf einer Untersuchung mit sichtbarem Weißlicht biopsiert wurden, waren bei der pathologischen Untersuchung keine Endometriose.

Die Läsionsunterscheidung bei einer Weißlichtuntersuchung basierend auf der Läsionsfarbe wurde zuvor in der Literatur beschrieben. Rote (auch als klare und/oder rosafarbene) Läsionen gelten als aktive und frühe Läsionen bei Endometriose. Weiße Läsionen können auf Fibrosebereiche hinweisen und können latente oder ruhende Läsionen der Endometriose sein. Die roten und weißen Läsionen sind auch als „feine“ Läsionen der Endometriose bekannt. Schwarz (auch bekannt als braun, schokoladengrün, lila oder blau) stellt ein schwereres Stadium der Krankheit dar. Schwarze Läsionen werden auch als "Schuss"- oder "Pulverbrand"-Läsionen bezeichnet und gelten als die "typischen" Läsionen der Endometriose. Gemischte Farbläsionen können eine Mischung aus jeder Farbe umfassen. Es wurde spekuliert, dass die subtilen Läsionen der Endometriose eher positive Läsionen sind und bei einer Weißlichtuntersuchung übersehen werden. Es wird auch davon ausgegangen, dass die roten Läsionen mehr Gefäße mit kleinerem Durchmesser aufweisen und auch peritoneale Mikroläsionen umfassen können und daher unter NBI leichter erkannt werden können.

Die Forscher werden eine multizentrische Studie mit den folgenden Hauptzielen durchführen, um festzustellen, inwieweit NBI die Erkennung und Diagnose von Endometriose-Läsionen verbessert.

1. Bestimmen Sie, inwieweit NBI die Endometriose-Diagnose (Diagnoseausbeute) bei laparoskopischen Untersuchungen im Vergleich zur Laparoskopie mit sichtbarem Weißlicht verbessert.
2. Bestimmen Sie, ob NBI die Empfindlichkeit bei der Erkennung potenzieller Endometrioseläsionen verbessert und falsch positive Ergebnisse im Vergleich zu sichtbarem Weißlicht reduziert.

Nebenziel:

Bestimmen Sie die Auswirkungen der Verwendung von NBI und der angenommenen vollständigeren Entfernung von Endometrioseläsionen im Vergleich zur Verwendung von Weißlichtuntersuchungen auf die berichtete Schwere der Schmerzen 6 Wochen, 3 Monate und 6 Monate nach der Operation.

Die Ergebnisse dieser Studie würden den Stand der Technik für die Diagnose und Behandlung von Endometriose erheblich voranbringen. Eine verbesserte Erkennung und Behandlung von Endometriumläsionen sollte zu einem erheblichen gesundheitlichen Nutzen für Frauen führen, die an Endometriose leiden. Zu den möglichen gesundheitlichen Vorteilen gehören eine verbesserte Diagnose der Ätiologie von Unterbauchschmerzen, wodurch ein geeignetes Behandlungsmanagement für Frauen mit Unterbauchschmerzen aufgrund von Endometriose und ein verbessertes Debulking von Läsionen angeleitet wird.

Das vorgeschlagene Studiendesign ist eine randomisierte kontrollierte Gerätestudie an mehreren Standorten, die in zwei klinischen Zentren durchgeführt wird. Frauen werden randomisiert einer laparoskopischen Untersuchung mit Weißlicht gefolgt von einer NBI-Untersuchung (Weißlicht/NBI) oder einer Weißlicht-Untersuchung mit anschließender Wiederholung einer Weißlicht-Untersuchung (Weißlicht/Weißlicht) zugeteilt. Frauen im gebärfähigen Alter (

Studienziele

Hypothesen:

Die Verwendung von NBI zusätzlich zur Weißlichtuntersuchung verbessert die diagnostische Ausbeute von Endometrioseläsionen zum Zeitpunkt der Laparoskopie im Vergleich zur alleinigen Verwendung von Weißlichtuntersuchungen.

Die Verwendung von NBI zusätzlich zur Weißlichtuntersuchung verbessert die Sensitivität bei der Erkennung endometriotischer Läsionen und reduziert Fehlalarme bei der Laparoskopie im Vergleich zur ausschließlichen Verwendung von Weißlichtuntersuchungen.

Zweitens wird die Verwendung von NBI aufgrund der verbesserten Läsionserkennung und -verkleinerung mit einer stärkeren Schmerzlinderung bei der 6-wöchigen, 3-monatigen und 6-monatigen Nachuntersuchung im Vergleich zur Verwendung der Weißlichtuntersuchung allein verbunden sein.

Pass/Fail-Kriterien für primäre Ziele. In dieser randomisierten klinischen Studie ist Versagen definiert als kein statistisch signifikanter Unterschied in den primären Ergebnissen der diagnostischen Ausbeute oder Sensitivität zwischen dem Untersuchungsarm mit reinem Weißlicht und dem Untersuchungsarm mit weißem Licht gefolgt von NBI.

Studiendesign und -methoden Die Forscher werden die Hypothesen testen, indem sie eine multizentrische Gerätestudie durchführen. Die Teilnehmer werden randomisiert entweder Weißlicht/NBI oder Weißlicht/Weißlicht im Verhältnis 3:1 zugeteilt. In beiden Studiengruppen wird zunächst jeder Quadrant des Beckens mit Weißlicht untersucht.

Sobald eine vollständige Untersuchung unter Verwendung des Weißlichts durchgeführt wurde und die Läsionsstelle mit Fotos dokumentiert ist, wird ein Randomisierungsumschlag geöffnet, um die zweite Modalität des Patienten (NBI oder Weißlicht) anzuzeigen. Jeder Bereich wird dann mit dieser zweiten Modalität inspiziert, wobei für jeden Quadranten Fotos gemacht werden, die die Läsionsstelle dokumentieren. Alle identifizierten Läsionen in Bereichen, die für eine Resektion zugänglich sind, werden dann reseziert, mit der Nachweismethode gekennzeichnet und zur pathologischen Untersuchung geschickt.

Studienergebnisse:

Die primären Ergebnisse sind der Vergleich der diagnostischen Ausbeute, Sensitivität und Falsch-Positiv-Rate von sichtbarem Weißlicht (Weißlicht/Weißlicht) mit NBI (Weißlicht/NBI) basierend auf dem Pathologie-Goldstandard.

Methoden:

Ermittlerausbildung:

Die Ermittler werden in der Visualisierung von Endometriose unter NBI geschult

• Anzeigen von WL- und NBI-Bildern potenzieller Endometriumläsionen verschiedener Typen
• Die prozedurale Verwendung von NBI
• Ausfüllen von Studienformularen zur Gewährleistung der Datenintegrität

Die teilnehmenden Chirurgen und Assistenten an jedem Standort werden von Olympus und dem koordinierenden Zentrum in der prozeduralen Verwendung von NBI geschult. Mindestens drei Fälle von Patientinnen mit Verdacht auf Endometriose werden von Chirurgen und Koordinatoren der verbleibenden Standorte überwacht. Der ausbildende Chirurg führt den Sweep durch die Quadranten des Beckens durch. Jeder Bereich wird unter weißem Licht betrachtet. Der ausbildende Chirurg wird die Chirurgen bitten, verdächtige Bereiche zu identifizieren, die sie biopsieren würden. Dann wechselt der Trainingschirurg zu NBI und bittet die Trainingschirurgen erneut, verdächtige Bereiche zu identifizieren, die sie biopsieren würden. Dies wird getan, um sicherzustellen, dass alle teilnehmenden Chirurgen in der Lage sind, verdächtige Bereiche unter beiden Bildgebungsmodalitäten zu identifizieren, um zu erfahren, wie potenzielle Endometriumläsionen unter NBI aussehen.

Olympus besucht jeden Standort vor dem ersten Verfahren und schult den/die Assistent(en) im Ausfüllen der Fallberichtsformulare. Olympus wird auch die Einhaltung des Protokolls und das Ausfüllen der ersten Fallberichtsformulare während der Zeit des Studienbeginns (erste Patientenrekrutierung) überwachen, um sicherzustellen, dass der Chirurg das Verfahren gemäß dem Protokoll durchführt und dass der Assistent alles genau erfasst die erforderlichen Informationen.

Studienpopulation:

Die Population umfasst Frauen im gebärfähigen Alter, die sich einer diagnostischen Laparoskopie wegen Verdachts auf Endometriose unterziehen. Die Studienpopulation kann umfassen:

• Patienten, die sich einer anfänglichen diagnostischen Laparoskopie wegen Beckenschmerzen, Verdacht auf Endometriose oder Unfruchtbarkeit unterziehen
• Patienten, die zuvor mit Laparoskopie untersucht wurden und sich einer erneuten Laparoskopie wegen Verdachts auf ein Wiederauftreten oder Einsetzen einer Endometriose unterziehen

Rekrutierung:

Die Rekrutierung der Frauen erfolgt über die gynäkologischen Praxen der teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte. Beim präoperativen Besuch werden die Patienten über den Zweck der Studie sowie die Risiken und Vorteile des Verfahrens aufgeklärt und gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Frauen gebeten, einen Baseline-Fragebogen auszufüllen, um Informationen zu demografischen Merkmalen, Medikamentenvorgeschichte und Symptomen zu erhalten. Eine visuelle Analogskala von 10 Zentimetern (cm) und ein validierter Endometriose-Symptomfragebogen [das Endometriose-Gesundheitsprofil-30 (EHP-30)] werden ebenfalls verabreicht, um Schmerzen zu beurteilen. Das EHP-30 ist ein Instrument, das speziell zur Messung von Schmerz und Lebensqualität bei Frauen entwickelt wurde, bei denen Endometriose diagnostiziert wurde. Der EHP-30 besteht aus einem Kernfragebogen mit 30 Items und fünf Skalen und sechs modularen Teilen mit 23 Fragen. Der EHP-30 hat sowohl eine hohe Zuverlässigkeit als auch Gültigkeit bewiesen.

Ausrüstung:

• OLYMPUS HD EndoEYE Videoteleskop (Modelle WA50011A, WA50013A, WA50013L, WA50013T, WA50015L) oder OLYMPUS HD EndoEYE Laparo-Thoraco Videoskop LTF-VHOLYMPUS CLV-180 EVIS EXERA II Xenon-Lichtquelle OLYMPUS CV-180 EVIS EXERA II Video System Center OLYMPUS HD LCD Chirurgischer Monitor
• SONY HD-Recorder PDW-70MD
• Drucker OEP-4

Prüfungsverfahren:

Die laparoskopische Untersuchung wird standardisiert mit sichtbarem Weißlicht (Standard) durchgeführt, gefolgt von einem zusätzlichen Sweep mit entweder Weißlicht (Kontrolle) oder NBI. Die Second-Look-Untersuchung wird nach Abschluss der Erstuntersuchung mit Weißlicht per Zufallsprinzip ermittelt.

Die Untersuchung umfasst die Visualisierung jedes Quadranten des Beckens (vorne rechts, hinten rechts, hinten links, vorne links).

Jeder Bereich wird zuerst unter Weißlicht betrachtet und fotografiert. Das Fehlen oder Vorhandensein von vermuteten Endometriumläsionen wird notiert. Wenn verdächtige Läsionen gesehen werden, werden die Anzahl der Läsionen, das Ausmaß der Läsionen und das Vertrauen des Chirurgen, dass es sich bei der Läsion um Endometriose handelt, aufgezeichnet. Fotos werden nach Quadranten beschriftet und alle Läsionen werden eingekreist und nummeriert. Kliniker notieren auf einer 5-Punkte-Likert-Skala, wie sicher sie sind, dass es sich bei der zu entfernenden Läsion um eine Endometriose-Läsion handelt.

Nachdem die Visualisierung, fotografische Identifizierung und Dokumentation der Quadranten unter Weißlicht abgeschlossen ist, öffnet der Studienkoordinator den Randomisierungsumschlag und zeigt die zweite zu verwendende Modalität. Der Arzt wiederholt dann die Untersuchung und fotografiert entweder mit Weißlicht (Kontrolle) oder unter NBI (Einschalten von NBI).

Auch bei der zweiten Modalität wird das Fehlen oder Vorhandensein vermuteter Endometriumläsionen festgestellt. Wenn verdächtige Läsionen gesehen werden, werden die Anzahl der Läsionen, das Ausmaß der Läsionen, die Läsionsfarbe und das Vertrauen des Chirurgen, dass es sich bei der Läsion um Endometriose handelt, aufgezeichnet. Es wird ein Foto gemacht, beschriftet und alle Läsionen werden eingekreist und nummeriert. Kliniker notieren auf einer 5-Punkte-Likert-Skala, wie sicher sie sind, dass es sich bei der zu entfernenden Läsion um eine Endometriose-Läsion handelt. Der Chirurg wird festhalten, ob die Läsion auch unter der 1. Bildgebungsmodalität oder nur unter einer der Modalitäten sichtbar gemacht wurde.

Die Reihenfolge, in der die Bereiche durch den Sweep untersucht werden, liegt im Ermessen des Chirurgen. Die Untersuchung durch beide Sweeps wird fotografiert. Fotos aller Bereiche und erkannten Läsionen werden ausgedruckt, beschriftet und die Läsionen werden eingekreist und nummeriert.

Alle vermuteten Endometriumläsionen werden in die Analyse eingeschlossen, auch Läsionen, die latent oder geheilt sein können (auch bekannt als weiße Läsionen).

Sobald beide Untersuchungen abgeschlossen sind, können nach Ermessen des Chirurgen weitere Bereiche des Abdomens untersucht werden; diejenigen, die nur mit weißem Licht randomisiert wurden, werden mit der Untersuchung nur mit weißem Licht fortfahren.

Alle Läsionen, die mit einer der beiden Methoden entdeckt wurden und für eine Resektion geeignet sind, werden nummeriert und biopsiert. Zu den gesammelten Daten gehören Standort, Nachweismethode und Konfidenzwert der klinischen Diagnose. Pathologen werden für die Nachweismethode (NBI versus Weißlicht) maskiert.

Läsionen werden entsprechend den drei Kategorien erfasst: nur sichtbares Weißlicht; Nur NBI-erkannt; oder sowohl NBI- als auch sichtbares weißes Licht-detektiert. Die Pathologie wird in jedem Zentrum nach einem standardisierten Protokoll für die Diagnose von Endometriose durchgeführt. Pathologen an jeder Institution werden für die Untersuchungsmethode maskiert, die zur Identifizierung der Probe verwendet wird. Alle diskordanten Läsionen (dargestellt unter nur einer Bildgebungsmodalität), eine zufällige 10 %-Stichprobe von Proben und 10 % zufällige Bilder von jedem Zentrum werden von einem zentralen unabhängigen Gutachter im koordinierenden Zentrum erneut überprüft.

Läsionen, die einer Resektion nicht zugänglich sind, werden nur fotografiert und nicht in die Datenanalyse einbezogen.

Datensammlung:

1. Ausgangsfragebogen des Patienten: Symptome, Medikamentenanamnese, demografische Informationen, Schmerzmessung (einschließlich visueller 10-cm-Analogskala und EHP-30)
2. Fotodokumentation jeder Lichtuntersuchung

3. Fallberichtsformulare:

   • Aufzeichnung des Ortes der Läsion nach Untersuchungsmethode
   • Notation der Läsionsfarbe
   • Klinischer Eindruck der festgestellten Läsionen – Vertrauensgrad auf einer Skala von 1 bis 5, dass es sich bei den beobachteten Läsionen um Endometriose handelt
   • Notation der ausgeschnittenen Läsionen
   • Fotografische Dokumentation von Läsionen
   • Änderung der chirurgischen Behandlung (größere Exzision/kleinere Exzision/Organentfernung) basierend auf den Ergebnissen der Visualisierung unter den verschiedenen bildgebenden Modalitäten.
4. Pathologische Berichte
5. Überprüfung der Krankenakte
6. Anbieterfragebogen: Geplante Nachbehandlung nach Operation
7. Follow-up-Fragebögen für Schmerzen nach 6 Wochen, 3 Monaten und 6 Monaten; Folgeuntersuchungen werden sowohl die visuelle 10-cm-Analogskala als auch die EHP-30 umfassen

Qualitätskontrolle:

Die Qualitätskontrolle wird aufrechterhalten, indem die Protokolle in den Zentren standardisiert werden. Wie oben erwähnt, werden bei jeder Patientin die Orte aller Läsionen, bei denen vermutet wird, dass es sich um Endometriose handelt, die mit jeder Modalität erkannt wurden, mit Fotos dokumentiert. Alle nicht übereinstimmenden Läsionen (die unter nur einer Bildgebungsmodalität zu sehen sind) und eine zufällige 10 %-Stichprobe der Bilder und Probenproben aus jedem Zentrum werden von einem zentralen unabhängigen Gutachter im koordinierenden Zentrum erneut überprüft. Die Ergebnisse zwischen dem Standortarzt und dem zentralen Gutachter werden verglichen. Wenn der Standort und der zentrale Gutachter Meinungsverschiedenheiten bezüglich der fotografierten Läsion oder Pathologie haben, wird eine Entscheidung zwischen dem Standort und dem zentralen Gutachter getroffen. Wenn immer noch kein Konsens erzielt werden kann, wird ein Dritter (Chirurg und/oder Pathologe (vom verbleibenden Zentrum) als Tie-Breaker eingesetzt.

Randomisierungsverfahren Die Probanden werden in einem stratifizierten randomisierten Design einer von zwei Gruppen zugeordnet. Alle Probanden werden einer Weißlichtuntersuchung unterzogen, gefolgt von einer zweiten Untersuchung mit Weißlicht oder einer Untersuchung mit NBI. Die Ermittler sind gegenüber der Second-Look-Bildgebungsmethode geblendet, bis die anfängliche Weißlichtuntersuchung abgeschlossen ist. Die Randomisierung entweder zu Weißlicht/NBI oder Weißlicht/Weißlicht erfolgt in einem Verhältnis von 3:1. Jeder Standort wird als unabhängig behandelt und Themen werden für Analysen standortübergreifend kombiniert.

Zu Beginn der Studienrekrutierung wird eine Randomisierungstabelle mit Microsoft Excel erstellt. Die Randomisierungsnummer ist eine dreistellige Nummer und bildet die letzten 3 Ziffern der Studien-ID. Versiegelte Umschläge werden jedem Standort vom Koordinierungszentrum zur Verfügung gestellt, die nach der anfänglichen Weißlichtuntersuchung geöffnet werden.

Stichprobengröße

Die Stichprobengröße im Originalprotokoll für diese Studie wurde wie in Abschnitt 12.1 unten beschrieben berechnet. Da Daten von einem dritten Standort dieser multizentrischen Studie (Atlanta Northside) nicht verwendet werden, wird das Ziel der Gesamtstichprobengröße (N = 170) im ursprünglichen Protokoll nicht erreicht. Mercy wurde vom IRB im September 2012 für die Aufnahme von insgesamt 100 Patienten zugelassen; der Standort in Chicago ist für die Aufnahme von 57 Patienten zugelassen. Daher wurde das Ziel für die Gesamtstichprobengröße auf 157 revidiert; minimale nachweisbare Unterschiede unter den Bedingungen von 90 % Leistung sind in Abschnitt 12.2 unten beschrieben.

Berechnungen der Stichprobengröße aus dem Originalprotokoll vom 14.5.2010

Die Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf den primären Endpunkten der diagnostischen Ausbeute und Sensitivität sowie dem sekundären Endpunkt der Auswirkungen auf die Schmerzsymptome. Die Stichprobengröße wird weitgehend vom primären Ergebnis des diagnostischen Ertrags bestimmt. Eine Stichprobengröße von 170 bietet eine 90 %ige Aussagekraft, um eine Verbesserung der diagnostischen Ausbeute von 20 % (95 % KIs 72 %–85 % weißes Licht und 95 %–100 % NBI) zu erkennen, basierend auf einem Randomisierungsschema von 3:1 für Weißlicht/NBI versus Weißlicht/Weißlicht-Untersuchung. Diese Stichprobengröße berücksichtigt eine 25-prozentige Abbruchrate/nicht auswertbare Rate aus den folgenden Gründen: unvollständige Visualisierung des Beckens, Verlust der Nachsorge für die Schmerzbewertung oder Patienten, die für die Schmerzbewertung nicht auswertbar sind (eine Untergruppe von Unfruchtbarkeitspatienten, die möglicherweise nicht auswertbar sind). Schmerzen als Leitsymptom haben).

Diese Stichprobengröße bietet eine 90-prozentige Aussagekraft, um eine durchschnittliche Zunahme einer zusätzlichen Endometriose-Läsion bei der NBI-Untersuchung (Weißlicht/NBI-Gruppe) im Vergleich zur reinen Weißlicht-Untersuchung (Weißlicht/Weißlicht-Gruppe) zu erkennen. Zu beachten ist, dass diese Leistungsberechnung auf Daten aus der Pilotstudie basierte, die durchschnittlich 2 Läsionen (pro Patient) zeigte, die mit weißem Licht gefunden wurden, und 3 Läsionen (pro Patient), die mit NBI erkannt wurden; die Berechnung geht von einer gemeinsamen Standardabweichung von 1 aus.

Für die Berechnung der Stichprobengröße verwendete Daten:

Diagnostische Ausbeute: Die Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf Informationen aus einer Pilotstudie, in der Patienten während der diagnostischen Laparoskopie mit Weißlicht gefolgt von NBI untersucht wurden. In dieser Studie wurde bei 4 zusätzlichen Patientinnen Endometriose diagnostiziert, wobei NBI zusätzlich zur Weißlichtuntersuchung eine absolute Verbesserung von 27 % ergab (4/15 Patientinnen mit Endometriose wurden nur mit NBI-Untersuchung gefunden) (Barrueto und Audlin, 2008). Unter Verwendung dieser Daten wurden Stichprobengrößenberechnungen unter Verwendung von nQuery 6.01 (Elashoff, 2005) für einen Zwei-Gruppen-Chi-Quadrat-Test mit ungleichen Ns (Verhältnis 3:1) durchgeführt. Ein Zwei-Gruppen-Chi-Quadrat-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 hat eine Aussagekraft von 90 %, um den Unterschied zwischen einer diagnostischen Ausbeute der Gruppe 1 (Weißlicht/Weißlicht) von 0,79 und einer Diagnose der Gruppe 2 (Weißlicht/NBI) zu erkennen Ausbeute von 0,99, wenn die Stichprobengrößen in jeder Gruppe 34 bzw. 101 betragen (eine Gesamtstichprobengröße von 135).

Sensitivität und Falsch-Positiv-Rate:

In der Pilotstudie wurde bei 15 von 20 untersuchten Patientinnen histologisch eine Endometriose diagnostiziert. Alle 15 Patienten wurden mit NBI und Weißlicht erkannt. Bei vier Patienten wurden Läsionen diagnostiziert, die nur mit NBI entdeckt wurden. Basierend auf diesen Daten beträgt die geschätzte Empfindlichkeit von weißem Licht und NBI 73 % bzw. 100 %. Angesichts dieser Sensitivitäten und der geringen Gesamtstichprobengröße sind die 95 %-Konfidenzintervalle breit (48 %–90 % Weißlicht und 80 %–100 % NBI). Auf Läsionsebene zeigten Pilotdaten durchschnittlich 2 Läsionen, die unter Weißlicht gesehen wurden, im Vergleich zu durchschnittlich 3 Läsionen bei NBI. Bei einer gemeinsamen Standardabweichung von 1 hat die aktuelle Stichprobengröße eine Trennschärfe von mindestens 90 %, um eine durchschnittliche Differenz von mindestens einer zusätzlichen Läsion zu erkennen.

Schmerzunterschied:

Die Studie wird auch die Schmerzreduktion als klinisch relevantes Ergebnis betrachten. Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Abbott et al. (2003) berichtete, dass Teilnehmerinnen, die sich wegen möglicher Endometriose einer Laparoskopie unterzogen, im Durchschnitt nicht-menstruelle Beckenschmerzen vor der Operation mit 6 auf einer 10-Punkte-Skala bewerteten, wobei 10 der schlimmste Schmerz war. In Abbott et al. (2003) und anderen ähnlichen Studien wurde gezeigt, dass die laparoskopische Chirurgie mit Weißlicht mit einer Schmerzreduktion von 30 % nach 6 Monaten und 50 % bis 75 % nach 12 Monaten verbunden war, mit zunehmender Varianz ( Abbott et al., 2004, Jarrell et al., 2005). Eine RCT von Jarrell et al. (2005) zeigten eine Verringerung des Schmerz-Scores um 1,9 (SD 0,5) nach 6 Monaten Follow-up und 2,6 (SD 0,5) nach 12 Monaten Follow-up, obwohl die Stichprobengröße dieser Studie klein war (N=16 insgesamt, N=7 für Laparoskopiearm). Diese Studie wird die Hypothese testen, dass NBI im Vergleich zu den Beobachtungen in diesen zuvor veröffentlichten Studien, in denen die Schmerzlinderung durch Weißlicht-Laparoskopie untersucht wurde, zu einer zusätzlichen Schmerzlinderung um 20 % führt.

Unter Verwendung des unausgewogenen Randomisierungsdesigns mit 1 Patient, der zu Weißlicht/Weißlicht randomisiert wurde, für jeweils 3 Patienten, die zu Weißlicht/NBI randomisiert wurden, hat ein Zwei-Gruppen-t-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,050 eine 90%ige Aussagekraft, um den Unterschied zu erkennen Schmerzänderung mit einer mittleren Änderung der Gruppe 1 (Weißlicht/Weißlicht) von 1,9 und einer mittleren Änderung der Gruppe 2 (Weißlicht/NBI) von 2,28, einer Differenz der Mittelwerte von 0,38 mit einer gemeinsamen Standardabweichung von 0,5, wenn die Stichprobenumfänge in der zwei Gruppen sind 25 bzw. 75 (eine Gesamtstichprobengröße von 100). Wir gehen davon aus, dass die Mehrheit der aufgenommenen Patienten (über 70 %) trotz der Indikation für eine Operation (d. h. Beckenschmerzen oder Unfruchtbarkeit). Nur 1 der 2 Studienzentren hat eine signifikante Population von Frauen, die sich einer Laparoskopie zur Beurteilung und Behandlung von Unfruchtbarkeit unterziehen.

Geänderte Stichprobengröße Die Stichprobengröße der Studie wurde aufgrund des Wegfalls eines der Studienzentren für die Rekrutierung auf 157 nach unten angepasst. Die überarbeitete Stichprobengröße berücksichtigt die Ergebnisse der diagnostischen Ausbeute und Sensitivität der klinischen Bestimmung identifizierter Läsionen zum Zeitpunkt der Operation, nach Modalität. Eine Überprüfung der ersten 69 aufgenommenen und dem kombinierten Weißlicht/NBI-Arm zugewiesenen Patienten zeigt eine durchschnittliche Erkennungsrate für jede Läsion von 4,2 pro Patient mit NBI gegenüber 2,9 pro Patient mit Weißlicht. Der minimal nachweisbare Unterschied in der diagnostischen Ausbeute und Sensitivität wurde mit nQuery 6.01 (Elashoff, 2005) bestimmt. Bei der derzeit prognostizierten Stichprobengröße von 157 Patienten beträgt der minimale nachweisbare Unterschied zwischen den beiden Modalitäten mit 90 % Power in den diagnostischen Ausbeuteanteilen und Sensitivitätsschätzungen 12,2 %. Somit bleibt die Aussagekraft der Studie ausreichend, um einen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Erkennung von Endometriose durch Weißlicht und NBI festzustellen.

Datenanalyse Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass NBI die Erkennung von Endometrioseläsionen verbessern und somit die Diagnose von Endometriose verbessern wird. Für das primäre Ergebnis des diagnostischen Ergebnisses ist der Referenzstandard die pathologische Bestätigung von exzidierten Läsionen, wobei jede einzelne Läsion innerhalb eines Individuums, die durch eine der beiden Methoden erkannt wird, die Diagnose von Endometriose bestätigt. Die Prüfärzte werden sich mit dem Nachweis von Endometriose befassen, indem sie die diagnostische Ausbeute der Weißlicht-/Weißlicht-Gruppe mit der Weißlicht-/NBI-Gruppe vergleichen. Die Untersucher verwenden für den Proportionsvergleich einen McNemar-Test, der die Paarung der Bewertungen innerhalb eines Teilnehmers berücksichtigt und keine Annahmen über die Verteilung der Stichproben macht. Auf Läsionsebene bewerten die Ermittler die durchschnittliche Änderung in der Anzahl der erkannten Läsionen zwischen der Weißlicht/Weißlicht-Gruppe und der Weißlicht/NBI-Gruppe unter Verwendung des t-Tests unabhängiger Stichproben. Die Ermittler werden auch die Sensitivitäten und falsch-positiven Raten für die Weißlicht/Weißlicht-Gruppe und die Weißlicht/NBI-Gruppe berechnen und vergleichen. Die Schmerzen während des Studienzeitraums werden bewertet, indem die durchschnittliche Veränderung des Schmerzwertes (unter Verwendung sowohl des VAS- als auch des EHP-30-Wertes) zwischen den beiden Gruppen verglichen wird. Der Unterschied in den durchschnittlichen Schmerzänderungswerten wird unter Verwendung eines unabhängigen Stichproben-t-Tests bewertet. Unterschiede in den durchschnittlichen Schmerzen zwischen Baseline und Follow-up werden mit gepaarten t-Tests bewertet.

Datenmanagement Eine Kopie des Einwilligungsformulars wird an das Data Coordinating Center (DCC) gesendet. Meldeformulare werden per Fax oder elektronisch (gesichert/verschlüsselt) an die DCC-Datenerfassung gesendet. Die Konsistenz der Daten wird durch die selektierte Doppeleingabe überprüft, bei der 1/10 der eingegebenen Daten neu eingegeben und auf Fehler überprüft werden. Datenbereinigungsverfahren werden unter Verwendung von SAS mit umfangreichen Programmdateien durchgeführt, um die Korrektheit von Sprungmustern und Antworten sicherzustellen. Nachdem die Baseline-Informationen gesammelt und eingegeben wurden, wird eine Analyse durchgeführt, um vergleichbare Baseline-Merkmale zwischen den beiden Gruppen zu bestätigen.

Vertraulichkeit:

Gedruckte Kopien von Fragebögen und Interviewaufzeichnungen werden in einem Aktenschrank mit eingeschränktem verschlüsseltem Zugang für das Forschungspersonal aufbewahrt. Computerdatendateien werden auch im Intranet des Mercy Medical Center in einer passwortgeschützten Datei gespeichert, auf die nur Forschungspersonal zugreifen kann.

Alle Ergebnisse dieser Studie werden unter Verwendung von Daten aus der Gruppe als Ganzes veröffentlicht. In keinem der Berichte wird eine Person identifiziert.

Risiko-Nutzen-Bewertung

Risiken/Unannehmlichkeiten:

Die Weißlichtuntersuchung ist der aktuelle Behandlungsstandard. NBI selbst geht kein zusätzliches Risiko ein. Die Verwendung von NBI kann jedoch zur Identifizierung zusätzlicher Läsionen führen und somit das Risiko einer zusätzlichen Resektion zum Zeitpunkt der Laparoskopie mit sich bringen. Zusätzliche Stellen, die für die Biopsie mit NBI identifiziert wurden, haben im Vergleich zu Weißlicht keine zusätzlichen Risiken für die Entfernung. Identifizierte Läsionen, die mit risikoreicheren Strukturen wie dem Darm und dem Zwerchfell verbunden sind, werden nicht entfernt.

Leistungen:

Es ist ungewiss, inwieweit die Teilnehmer klinisch davon profitieren können, und dies wird in der Einwilligungserklärung deutlich angegeben. Wenn die Endometriose-Diagnose verbessert wird, können Patienten von einer verbesserten medizinischen Behandlung profitieren. Wenn zusätzliche Läsionen identifiziert und reseziert werden, können die Patienten von einem verbesserten klinischen Ergebnis profitieren.

Rücktritt vom Protokoll Alle Teilnehmer werden darüber informiert, dass die Teilnahme an dieser Studie völlig freiwillig ist und sie das Recht haben, nicht teilzunehmen. Wenn sie nicht an der Studie teilnehmen oder aus der Studie ausscheiden möchten, erhalten sie dennoch die gleiche medizinische Versorgung.

Änderungen des Protokolls Alle Änderungen des Protokolls werden dem IRB zur Genehmigung übermittelt.

Protokollabweichungen Das IRB (und andere für diese Studie erforderliche Prüfgremien) werden über alle Protokollabweichungen benachrichtigt.

Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unvorhergesehener Probleme Das Protokoll weist minimale zusätzliche Risiken auf, die über die üblichen Risiken hinausgehen, die mit der diagnostischen Laparoskopie verbunden sind. Sollten unvorhergesehene Probleme auftreten, kümmern sich die Ermittler um das Problem bzw. gehen es an und benachrichtigen die institutionellen IRBs und den Sponsor.